Ruoan vaikutus amfetamiinin biologiseen hyötyosuuteen terveillä aikuisilla SHP465-amfetamiinisuolasekoitusten pitkävaikutteisten kapseleiden antamisen jälkeen

Tutkimusasetelma ja hoito

Tämä vaiheen I avoin, satunnaistettu, satunnaistettu, kerta-annosteltu, kolmiulotteinen ristiinkytkentätutkimus terveillä aikuisilla (iältään 18-55-vuotiailla) suoritettiin 27. joulukuusta 2004 26. tammikuuta 2005. Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA) hyväksyi tutkimussuunnitelman ja tietoon perustuvan suostumuslomakkeen. Tutkimusprotokolla toteutettiin 18. lääketieteellisen maailmankokouksen periaatteiden ja 29., 35., 41. ja 48. lääketieteellisen maailmankokouksen muutosten sekä kansainvälisen yhdenmukaistamiskonferenssin (International Conference on Harmonization) hyvien kliinisten käytäntöjen mukaisesti.

Tutkimus koostui seulontatutkimuksesta, lähtötilanteesta ja kolmesta kerta-annoshoitojaksosta; kukin kerta-annoshoitojakso erotettiin toisiinsa ≥ 7 vuorokauden pituisella peseytymisjaksolla (kuva 1). Seulonnassa, joka tapahtui 28 päivän kuluessa ensimmäiseen hoitojaksoon ilmoittautumisesta, mahdolliset osallistujat saivat kirjalliset tiedot ja selityksen tutkimuksesta. Kaikkien osallistujien oli annettava tietoinen suostumus saatuaan nämä tiedot; mitään tutkimustoimenpiteitä ei suoritettu ennen suostumuksen antamista.

Screening-menettelyihin sisältyi osallistujien kelpoisuuden arviointi sisäänotto- ja poissulkukriteerien perusteella; demografisten tietojen, sairaus- ja lääkityshistorian sekä fyysisen tutkimuksen tietojen kerääminen; elintoimintojen arviointi (sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut ja levossa 5 minuuttia) ja 12-kytkentäinen EKG (5 minuutin levon jälkeen); laboratoriokokeet (hematologia, seerumin biokemia, virtsa); seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille; ja virtsan seulonta alkoholin ja huumeiden väärinkäytön varalta.

Screeningin jälkeen kelvolliset osallistujat satunnaistettiin hoitojaksoon käyttäen satunnaistamisaikataulua, jossa käytettiin kahta 3 × 3 latinalaista neliötä kunkin hoitosuhteen kanssa (kuva 1). Tutkimukseen osallistujat satunnaistettiin kuuteen annostelusekvenssiryhmään (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB ja CBA), jossa A oli paastotila, B oli syötetty tila ja C oli ripoteltu tila. Kuhunkin sekvenssiin kuului kaksi tai kolme osallistujaa. Paastotilassa annettiin 50 mg SHP465 MAS:ää ehjänä kapselina ≥ 10 tunnin paaston jälkeen (vertailuhoito). Syötetyssä tilassa 50 mg SHP465 MAS:ää annettiin ehjänä kapselina 30 minuuttia tavanomaisen runsasrasvaisen aterian (noin 800-1000 kaloria, noin 50 % kaloreista rasvaa) aloittamisen jälkeen. Sirotellussa tilassa 50 mg SHP465 MAS:ää annettiin ≥ 10 tunnin paaston jälkeen, ja kapselin sisältö nautittiin välittömästi sen jälkeen, kun se oli ripoteltu ruokalusikallisen omenasosetta päälle. Kussakin tilanteessa SHP465 MAS annosteltiin osallistujalle noin klo 8:00 aamulla 8 unssin veden kanssa. Hoidon jälkeen kaikkien osallistujien oli paastottava 4 tuntia, minkä jälkeen annettiin ateria. Osallistujat saivat nukkua päiväunia annostuksen jälkeisenä aikana, lukuun ottamatta ensimmäisiä 4 tuntia annostuksen jälkeen, eikä heitä rajoitettu osallistumasta järjestettyihin aktiviteetteihin. Heidän tavanomaista aktiivisuutensa lisääminen ennen annostelua ja sen jälkeisten 60 tunnin aikana oli kuitenkin kielletty. Osallistujilta kiellettiin myös alkoholia, kofeiinia/ksantiinia tai askorbiinihappoa sisältävien ruokien tai juomien nauttiminen 48 tunnin ajan ennen lähtötilannetta ja 60 tunnin ajan annostelun jälkeen.

Aamulla ennen suunniteltua hoitojaksoa kelpoisuusehdot täyttävät osallistujat otettiin vastaan klinikalla, ja heille suoritettiin seuraavat toimenpiteet: kelpoisuuden vahvistaminen sisäänottokriteerien ja poissulkemiskriteereiden perusteella, fyysinen tutkimus, vitaalielintoimintojen arvioiminen (5 minuutin lepoajan jälkeen) ja 12-juoksuisen EKG-kuvauksen arviointi (kello 10:00, klo 12:00 ja klo 16:00 viiden minuutin levon jälkeen), kliiniset laboratoriokokeet, seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille, virtsan seulonta alkoholin ja huumeiden väärinkäytön varalta sekä samanaikaisen lääkityksen ja haittavaikutusten arviointi. Osallistujat pysyivät klinikalla, kunnes 60 tunnin kuluttua annoksesta suoritettu verinäytteenotto oli päättynyt. Kaikille osallistujille soitettiin seurantapuhelu 30 ± 5 päivää viimeisen tutkimuslääkealtistuksen jälkeen AE:iden arvioimiseksi.

Osallistujat

Tutkimukseen saattoi osallistua yhteensä 16 tervettä aikuista (18-55-vuotiasta) miestä ja naista, joilla ei ollut kliinisesti merkitseviä poikkeavia tutkimustuloksia ja joiden painoindeksi oli 20-29 kg/m2 . Naisten tuli olla postmenopausaalisia, kirurgisesti steriilejä tai heillä tuli olla negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimukseen osallistumista, ja heidän tuli käyttää tai suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Henkilöt suljettiin pois tutkimuksesta, jos heillä oli meneillään oleva tai toistuva sairaus, joka voi vaikuttaa SHP465 MAS:n vaikutukseen, imeytymiseen tai dispositioon, tai jos heillä oli jokin meneillään oleva sairaus tai sairaushistoria, joka voi vaatia hoitoa, vähentää tutkimuksen loppuunsaattamisen todennäköisyyttä, vaikuttaa tutkimustulosten oikeellisuuteen tai aiheuttaa kohtuuttomia riskejä tutkimuslääkkeestä tai -menetelmistä, tai jos se voi vaarantaa tutkimukseen osallistujan turvallisuuden. Myös hallitsematon verenpainetauti, systolinen verenpaine (SBP) > 139 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) > 89 mmHg tai mikä tahansa tiedossa oleva tai epäilty sydämen rakenteellinen poikkeavuus oli poissulkeva tekijä. Muita poissulkemisperusteita olivat alkoholin tai muiden päihteiden väärinkäyttö tai positiivinen huumausaineiden väärinkäyttöä osoittava virtsanäytös; nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö missä tahansa muodossa; minkä tahansa reseptilääkkeen käyttö 14 vuorokauden sisällä lähtötilanteesta, minkä tahansa käsikauppalääkkeen käyttö 7 vuorokauden sisällä lähtötilanteesta, minkä tahansa tunnetun entsyymimuutoksen aiheuttavan aineen käyttö 30 vuorokauden sisällä lähtötilanteesta (tai tutkimuksen aikana), joka saattaisi muuttaa SHP465 MAS:n farmakokinetiikkaa, tai minkä tahansa tutkittavan lääkeaineen käyttökokeilu 30 vuorokauden sisällä tutkimushenkilöstön osallistumisesta; tunnettu tai epäilty intoleranssi tai yliherkkyys amfetamiineille tai niihin liittyville lääkkeille; ja tunnettu tai epäilty allergia omenoille, omenasoseelle tai mille tahansa runsasrasvaisen aterian sisältämälle ruoka-aineelle.

Loppupisteet

Farmakokinetiikka

Verinäytteet plasman amfetamiinipitoisuuksien määrittämistä varten otettiin 30 minuuttia ennen annosta (tunti 0); tunnin välein aina 10 tuntiin asti annoksen jälkeen; ja 12, 14, 16, 24, 36, 48 ja 60 tuntia annoksen jälkeen. Arvioidut farmakokineettiset parametrit olivat plasman maksimipitoisuus (Cmax), aika Cmax:iin (tmax), plasman pitoisuus-aikakäyrän alapuolinen pinta-ala ajasta 0 viimeiseen mitattuun aikaan (AUC0-last) ja ajasta 0 äärettömään (AUC0-inf), terminaalinen puoliintumisaika (t½) ja terminaalivaiheen nopeusvakio (λz). Käyrän alle jäävän pinta-alan laskemiseen käytettiin lineaarista trapetsisääntöä. Farmakokineettiset parametrit laskettiin ei-kompartimentaalisella tekniikalla käyttäen WinNonlin® Professional, versio 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).

Bioanalyyttiset menetelmät

Validoitua nestekromatografiaa tandem-massaspektrometrialla käytettiin d- ja l-amfetamiinipitoisuuksien arviointiin. Plasmapitoisuudet laskettiin käyttämällä kahdeksan pisteen standardikäyrää (0,5-75 ng/ml). Määrityksen tarkkuus oli d-amfetamiinin osalta 0,8-6,2 % ja l-amfetamiinin osalta 1,1-4,6 %. Määrityksen tarkkuus oli 90,8-108,1 % d-amfetamiinin osalta ja 91,3-107,3 % l-amfetamiinin osalta. Plasmanäytteet < 0,5 tai > 75 ng/ml katsottiin määrityksen alarajan alapuolelle tai ylärajan yläpuolelle. Näytteet määritettiin samanaikaisesti kalibrointistandardien ja laadunvalvontanäytteiden kanssa, jotka valmistettiin 0,5 ml:n aliquotista etyleenidiamiinitetraetikkahappoa sisältävää ihmisen plasmaa.

Näytteet uutettiin yhdessä deuteroidun, raseemisen amfetamiinin sisäisen standardin kanssa neste-nesteuutolla heksaaniin, jota seurasi takaisouutto happoon; hyytymisenestoaineena käytettiin natriumetyleenidiamiinitetraetikkahappoa. Uudelleen alkaloinnin jälkeen analyytit derivatisoitiin bentsoyylikloridilla, ja amfetamiinin bentsoyylijohdannaiset uutettiin heksaaniin. Uutteet kuivattiin, palautettiin liikkuvaan faasiin ja injektoitiin kiraaliseen korkean suorituskyvyn nestekromatografiakolonniin (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm, jossa on Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Analyyttien erottamisen jälkeen ammoniumformiaatti lisättiin kolonnin jälkeisenä lisäyksenä analyytin ionisaation parantamiseksi. Kaikki yhdisteet havaittiin käyttämällä järjestelmää monireaktiomonitorointitilassa. Seuratut siirtymät olivat m/z 240 → 91 amfetamiinille ja m/z 246 → 93 deuteroidulle amfetamiinille. Tiedonkeruuseen käytettiin Micromass MassLynx™, versio 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) -ohjelmistoa.

Turvallisuus ja siedettävyys

Turvallisuus- ja siedettävyystoimenpiteet sisälsivät hoidosta johtuvien haittavaikutusten (TEAE) ja elintoimintojen arvioinnin. Elintoiminnot (mukaan lukien pulssi, SBP ja DBP) kerättiin sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut 5 minuutin ajan 30 minuuttia ennen annosta (tunti 0) ja 2, 4, 8, 12, 24 ja 60 tuntia annoksen jälkeen. Kahdentoista johtimen elektrokardiogrammit otettiin 5 minuutin levon jälkeen tunnin 0 aikana ja 2, 4, 8, 12, 24 ja 60 tuntia annoksen jälkeen. Haittavaikutusten esiintyminen ja samanaikaisten lääkkeiden käyttö kirjattiin koko kunkin hoitojakson ajan.

Tiedot ja tilastolliset analyysit

Tälle tutkimukselle ei tehty virallista otoskokolaskelmaa johtuen siitä, että arviointia varten oli saatavilla vain rajallinen määrä tietoja tutkimuksen toteuttamisajankohtana. Farmakokineettiset analyysit tehtiin farmakokineettiselle populaatiolle, joka määriteltiin kaikille osallistujille, jotka saivat yhden tai useamman SHP465 MAS -annoksen ja joilla oli arvioitavissa olevat d- tai l-amfetamiinin pitoisuus-aikaprofiilit. Farmakokineettiset parametrit raportoidaan kuvailevasti, ja ne analysoitiin käyttäen varianssianalyysia, jossa jakso, ajanjakso ja hoito olivat kiinteitä vaikutuksia ja jakson sisällä oleva osallistuja satunnaisvaikutuksena; Cmax:n, AUC0-inf:n ja AUC0-last:n arvioinnissa käytettiin luonnollisia log-muunnoksia. Cmaxin, AUC0-inf:n ja AUC0-lastin osalta saatiin kunkin hoidon eksponentoidut pienimmän neliösumman keskiarvot (LSM) ja laskettiin eksponentoitujen LSM:ien suhdeluvut 90 %:n luottamusväleillä kullekin testitilanteelle (syötetty ja ripoteltu) suhteessa vertailutilanteeseen (paasto). Jos LSM-suhteen 90 %:n luottamusvälit olivat välillä 80-125 %, sen katsottiin osoittavan, että runsasrasvaisen aterian nauttimisella tai kapselin sisällön ripottamisella omenasoseeseen ei ollut vaikutusta SHP465 MAS:n biologiseen hyötyosuuteen suhteessa paastotilaan. Tilastolliset analyysit tehtiin SAS-ohjelmalla (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Turvallisuus- ja siedettävyyspäätetapahtumat arvioitiin turvallisuuspopulaatiossa, joka määriteltiin siten, että siihen kuuluivat kaikki osallistujat, jotka saivat yhden tai useamman SHP465 MAS -annoksen tutkimuksen aikana. Turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevat tiedot raportoidaan käyttäen kuvailevia tilastoja.