Renagel

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD) ja jotka ovat dialyysihoidossa, pidättävät fosforia ja heille voi kehittyä hyperfosfatemia. Korkea seerumin fosforipitoisuus voi saostaa seerumin kalsiumia, mikä johtaa ektooppiseen kalkkeutumiseen. Kun seerumin kalsium- ja fosforipitoisuuksien tulo (Ca x P) ylittää 55 mg2/dl2, ektooppisen kalkkeutumisen riski kasvaa. Hyperfosfatemialla on merkitystä sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymisessä munuaisten vajaatoiminnassa.

Hyperfosfatemian hoitoon kuuluu fosfaatin saannin vähentäminen ravinnosta, fosfaatin imeytymisen estäminen suolistosta fosfaatin sitojilla ja fosfaatin poistaminen dialyysillä. Aterioiden yhteydessä otetun Renagelin on osoitettu pienentävän seerumin fosforipitoisuuksia dialyysihoidossa olevilla CKD-potilailla.

Toimintamekanismi

Renagel sisältää sevelaamerihydrokloridia, joka on imeytymätön sitova ristisilloitettu polymeeri. Se sisältää useita amiineja, jotka on erotettu yhdellä hiilellä polymeerin selkärangasta. Nämä amiinit ovat suolistossa protonoituneessa muodossa ja ovat vuorovaikutuksessa fosfaattimolekyylien kanssa ioni- ja vetysidoksen kautta. Sitomalla fosfaattia ravintoreitissä ja vähentämällä imeytymistä sevelamerihydrokloridi alentaa seerumin fosfaattipitoisuutta.

Farmakodynamiikka

Seerumin fosfaattipitoisuuksiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi sevelamerihydrokloridin on osoitettu sitovan sappihappoja in vitro ja in vivo kokeellisissa eläinmalleissa. Sappihappojen sitominen ioninvaihtohartsien avulla on vakiintunut menetelmä veren kolesterolin alentamiseksi. Koska sevelameeri sitoo sappihappoja, se saattaa häiritä normaalia rasvan imeytymistä ja siten vähentää rasvaliukoisten vitamiinien, kuten A-, D- ja K-vitamiinien, imeytymistä. Kliinisissä tutkimuksissa sevelameerihydrokloridilla sekä keskimääräinen kokonaiskolesteroli että LDL-kolesteroli laskivat 15-31 %. Tämä vaikutus on havaittu 2 viikon kuluttua. Triglyseridit, HDL-kolesteroli ja albumiini eivät muuttuneet.

Farmakokinetiikka

Massatasapainotutkimus, jossa käytettiin 14C-sevelamerihydrokloridia 16 terveellä mies- ja naispuolisella vapaaehtoisella, osoitti, että sevelamerihydrokloridi ei imeydy systeemisesti. Imeytymistutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on munuaissairaus.

Lääkeinteraktiot

In Vivo

Sevelamerikarbonaattia on tutkittu ihmisillä tehdyissä lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksissa (9,6 grammaa kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä) varfariinin ja digoksiinin kanssa. Sevelamerihydrokloridia, joka sisältää samaa vaikuttavaa osaa kuin sevelamerikarbonaatti, on tutkittu ihmisillä tehdyissä lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksissa (2,4-2,8 grammaa kerta-annoksena tai kolme kertaa vuorokaudessa aterian yhteydessä tai kaksi kertaa vuorokaudessa ilman ateriaa) siprofloksasiinin, digoksiinin, enalapriilin, raudan, metoprololin, mykofenolaattimofetiilin ja varfariinin kanssa.

Kerta-annoksena annettu 2,8 grammaa sevelamerihydrokloridia paastotilassa vähensi siprofloksasiinin biologista hyötyosuutta noin 50 % terveillä henkilöillä.

Sevelameerin ja mykofenolaattimofetiilin samanaikainen anto aikuis- ja lapsipotilailla vähensi MPA:n keskimääräistä Cmax-arvoa 36 % ja AUC0-12h-arvoa 26 %.

Sevelameerikarbonaatti tai sevelameerihydrokloridi ei muuttanut enalapriilin, digoksiinin, raudan, metoprololin ja varfariinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa, kun niitä annettiin samanaikaisesti.

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisen kokemuksen aikana on raportoitu tapauksia, joissa kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuudet ovat kohonneet potilailla, jotka ovat saaneet sevelamerihydrokloridia ja levotyroksiinia samanaikaisesti. Siklosporiinin ja takrolimuusin pitoisuuksien pienenemistä, joka johtaa annoksen suurentamiseen, on raportoitu myös elinsiirtopotilailla, kun niitä on annettu samanaikaisesti sevelamerihydrokloridin kanssa ilman kliinisiä seurauksia (esim. siirteen hylkiminen). Yhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois näiden lääkkeiden kanssa.

Kliiniset tutkimukset

Renagelin kyky alentaa seerumin fosforipitoisuutta dialyysihoidossa olevilla CKD-potilailla osoitettiin kuudessa kliinisessä tutkimuksessa: yhdessä kaksoissokkokontrolloidussa plasebokontrolloidussa 2 viikon tutkimuksessa (Renagel N=24), kahdessa avoimessa, kontrolloimattomassa 8 viikon mittaisessa tutkimuksessa (Renagel N=220) ja kolmessa aktiivisesti kontrolloidussa avoimessa tutkimuksessa, joissa hoidon kesto oli 8-52 viikkoa (Renagel N=256). Aktiivisesti kontrolloiduista tutkimuksista kolme kuvataan tässä. Yksi on ristikkäistutkimus, jossa Renagelia verrattiin aktiiviseen kontrollihoitoon kahdella 8 viikon jaksolla. Toinen on 52 viikkoa kestänyt rinnakkaistutkimus, jossa Renagelia verrataan aktiiviseen kontrollitutkimukseen. Kolmas on 12 viikon rinnakkaistutkimus, jossa verrataan Renagelia ja aktiivikontrollia peritoneaalidialyysipotilailla.

Aktiivikontrollitutkimus, ristiinkytkentätutkimus hemodialyysipotilailla

Kahdeksankymmentäneljä hemodialyysihoidossa olevaa CKD-potilasta, jotka olivat hyperfosfateemisia (seerumin fosfori > 6,0 mg/dl) kahden viikon fosfaattisideaineen huuhtelupoistojakson jälkeen, saivat kumpikin kahdeksan viikkoa renageliä ja aktiivikontrollia satunnaistetussa järjestyksessä. Hoitojaksojen välissä oli kahden viikon fosfaattisideainehuuhtelujakso. Potilaat aloittivat hoidon kolme kertaa päivässä aterioiden yhteydessä. Kunkin kahdeksan viikon pituisen hoitojakson aikana kolmessa eri ajankohdassa Renagel-annosta voitiin nostaa yhdellä kapselilla tai tabletilla ateriaa kohti (3 päivässä) seerumin fosforin hallitsemiseksi, ja myös aktiivisen kontrollin annosta voitiin muuttaa fosfaattikontrollin saavuttamiseksi. Molemmat hoidot pienensivät merkitsevästi seerumin keskimääräistä fosforia noin 2 mg/dl (taulukko 5).

Taulukko 5. Vertailu. Keskimääräinen seerumin fosfori (mg/dl) lähtötilanteessa ja loppupisteessä

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
Lähtötilanne pesun päättyessä	8.4	8.0
Loppupiste	6.4	5.9
Muutos lähtötasosta loppupisteessä (95 %:n luottamusväli)	-2.0* (-2.5, -1.5)	-2.1* (-2.6, -1.7)
*p<0.0001, hoitoryhmän sisäinen vertailu

Vastausten jakauma on esitetty kuvassa 2. Jakaumat ovat samankaltaisia sevelamerihydrokloridilla ja aktiivisella kontrollilla. Vasteen mediaani on noin 2 mg/dl:n lasku molemmissa ryhmissä. Noin 50 %:lla koehenkilöistä vähennykset ovat 1 ja 3 mg/dl välillä.

Kuvio 2. Niiden potilaiden osuus (Y-akseli), jotka saavuttivat vähintään yhtä suuren fosforin vähenemisen lähtötilanteesta (mg/dl) kuin X-akselin arvo.

Keskimääräinen päivittäinen Renagel-annos hoidon päättyessä oli 4,9 g (vaihteluväli 0,0-12,6 g).

Aktiivikontrolli, rinnakkaistutkimus hemodialyysipotilailla

Kaksisataa hemodialyysihoitoa saavaa CKD-potilasta, joilla oli hyperfosfatemia (seerumin fosfori >5,5 mg/dl) kahden viikon fosfaattisideaineen poishuuhtelujakson jälkeen, satunnaistettiin saamaan Renagel 800 mg:n tabletteja (N=99) tai aktiivikontrollia (N=101). Nämä kaksi hoitoa saivat aikaan samanlaisen seerumin fosforin laskun. Viikolla 52, kun käytettiin viimeisen havainnon siirtämistä eteenpäin, Renagel ja aktiivinen kontrolli vähentivät molemmat merkitsevästi keskimääräistä seerumin fosforia (taulukko 6).

Taulukko 6. Vertailu. Seerumin keskimääräinen fosfori (mg/dl) ja ionituote lähtötilanteessa ja muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun

	Renagel® (N=94)	Aktiivi-Control (N=98)
Fosfori
Baseline	7.5	7.3
Muutos lähtötasosta päätepisteessä	-2.1	-1.8
Ca x fosfori-ionituote
Lähtötasosta	70.5	68.4
Muutos lähtötasosta päätepisteessä	-19.4	-14.2

Renagel-potilaista 61 prosenttia ja vertailupotilaista 73 prosenttia suoritti hoidon loppuun täydet 52 viikkoa.

Kuvio 3, joka kuvaa loppuunsaattaneiden potilaiden fosforin muutosta lähtötilanteesta, havainnollistaa hoitovasteen pysyvyyttä niillä potilailla, jotka pystyvät jatkamaan hoitoa.

Kuvio 3. Hoitovasteen pysyvyys. Keskimääräinen fosforin muutos lähtötasosta 52 viikon hoidon päättäneillä potilailla

Keskimääräinen päivittäinen Renagel-annos hoidon päättyessä oli 6,5 g (vaihteluväli 0,8-13 g).

Aktiivinen kontrolli, rinnakkaistutkimus peritoneaalidialyysipotilailla

Sataneljäkymmentäkolme peritoneaalidialyysipotilasta, joilla oli hyperfosfatemia (seerumin fosfori > 5,5 mg/dl) kahden viikon fosfaattisideaineen huuhteluvaiheen jälkeen, satunnaistettiin saamaan Renagel®-valmistetta (N=97) tai avointa aktiivista kontrollivalmistetta (N=46) 12 viikon ajan. Keskimääräinen päivittäinen Renagel-annos hoidon lopussa oli 5,9 g (vaihteluväli 0,8-14,3 g). Seerumin fosforipitoisuudessa tapahtui tilastollisesti merkitseviä muutoksia (p<0,001) Renagelilla (-1,6 mg/dl lähtötilanteen 7,5 mg/dl:sta -1,6 mg/dl), jotka olivat samankaltaisia kuin aktiivisessa kontrollissa.