Ihmiskoriongonadotropiini
Laajimmin tutkittu trofoblastihormonivalmiste on hCG. Raskauden aikana tämä glykoproteiini on kriittinen, koska se pelastaa keltarauhasen involuutiolta, ja tämä ylläpitää munasarjojen granulosasolujen progesteronin eritystä. Sen hyödyllisyys raskauden diagnostisena merkkiaineena johtuu siitä, että se saattaa olla yksi varhaisimmista konseptin erittymistä tuotteista. Raskauden aikana hCG:n istukkatuotanto on suurimmillaan kahdeksannesta kymmenenteen raskausviikkoon, ja sillä on taipumus pysyä matalammalla tasolla raskauden loppuajan.
HCG:n ainoa varmasti tunnettu tehtävä on keltarauhasen (CL) tukeminen, ja se korvaa LH:n noin kahdeksantena päivänä ovulaatiosta, eli vuorokausi implantoinnin jälkeen, jolloin b-hCG:tä voidaan ensimmäisen kerran havaita äidin verestä. Kahdeksan solun vaiheessa hCG:tä on havaittu alkion kohdalla molekyylibiologisilla tekniikoilla.
Implantaatio tapahtuu 5-6 päivää ovulaation jälkeen, ja hCG:n on esiinnyttävä viimeistään 10 päivää ovulaation jälkeen (4 päivää ovulaation jälkeen) keltarauhasen pelastamiseksi. Blastokystan pitäisi siis implantoitua kapeassa aikaikkunassa. CL:n hCG-stimulaatiossa erittyy päivittäin 25 mg P:tä ja 0,5 mg E2:ta. hCG:n geeniekspressiota esiintyy sekä sytotrofoblastissa että syncytiotrofoblastissa, mutta sitä syntetisoidaan pääasiassa syncytiotrofoblastissa. Äidin verenkierrossa oleva hCG-pitoisuus on noin 100 IU/L odotettujen mutta väliin jääneiden kuukautisten aikaan. Maksimipitoisuus, noin 100 000 IU/L, äidin verenkierrossa saavutetaan 8-10 raskausviikolla. On kaksi kliinistä tilannetta, joissa veren hCG-tiitterit ovat erityisen hyödyllisiä: Trofoblastisairaus ja kohdunulkoiset raskaudet. Trofoblastisairaus erottuu erittäin korkeista b-hCG-tasoista (3-100 kertaa korkeammat kuin normaalissa raskaudessa). Muiden kuin trofoblastisten kasvainten ektooppinen a- ja b-hCG-tuotanto on harvinaista, mutta sitä esiintyy.
Henkilön istukan laktogeeni (Human placental lactogen, hPL) erittyy ensisijaisesti äidin verenkiertoon, ja suurin osa sen toiminnoista tapahtuu äidin kudosten vaikutuskohteissa. Ihmisen istukan laktogeenin uskotaan olevan vastuussa äidin plasman insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1:n (IGF-1) pitoisuuksien huomattavasta noususta raskauden lähestyessä. Ihmisen istukan laktogeeni vaikuttaa raskauden aikana aineenvaihduntaan IGF-I:n välityksellä. Se liittyy insuliiniresistenssiin, lisää insuliinin eritystä, joka stimuloi lipolyysiä, lisää verenkierrossa olevia vapaita rasvahappoja ja estää glukoneogeneesiä; käytännössä se vastustaa insuliinin vaikutusta, indusoi glukoosi-intoleranssia sekä lipolyysiä ja proteolyysiä äidin järjestelmässä. Näin ollen kliinisessä käytännössä korostetaan poikkeavan verensokerin yleisen seulonnan merkitystä kolmannen raskauskolmanneksen alussa.
Sikiön kalsiumpitoisuuksia säätelee kalsiumin siirtyminen istukan läpi äidin elimistöstä. Sikiön luun kasvun ylläpitämiseksi äitiysosastossa tehdään säätöjä, jotka takaavat riittävän kalsiumin nettosiirron sikiölle. Äitiysosaston muutoksia, jotka mahdollistavat kalsiumin kertymisen, ovat muun muassa äidin ravinnonsaannin lisääntyminen, äidin D3-tasojen lisääntyminen ja lisäkilpirauhashormonitasojen lisääntyminen.
Progesteronilisä raskauden aikana: Immunologinen hoito
Tutkimuksia raskauden ylläpitämisestä progesteronin avulla on tehty useita. Progesteronin on osoitettu lisäävän Th2-solujen tuottamia sytokiineja, jotka ovat vallitsevia Th1-solujen tuottamiin sytokiineihin nähden, mikä johtaa raskauden ylläpitämiseen. Th2-solut ovat hallitsevassa asemassa dekiduaalisessa kudoksessa ihmisen alkuraskaudessa. Th2-sytokiinit, IL-4 ja IL-6, indusoivat hCG:n vapautumista trofoblasteista, ja hCG stimuloi progesteronin tuotantoa keltarauhasesta raskauden aikana. Progesteronin on osoitettu stimuloivan Th2-sytokiinien eritystä ja vähentävän Th1-sytokiinien eritystä. Näin ollen raskauden ylläpito on johtunut Th2-tyypin sytokiinista. Tämä rooli immuunijärjestelmän ja endokriinisen järjestelmän kontrolloinnissa, joka edistää trofoblastien toimintaa implantaatiokohdassa, vaikuttaa mielenkiintoiselta.4 Progestrogeenin käyttö uhkaavaan aborttiin on kiistanalaista.5
Progesteroni toistuvien keskenmenojen hoidossa
Progestrogeenia on käytetty jo useita vuosia jo ennen kuin progesteronin immunomoduloivista ominaisuuksista oli tietoa. Sen jälkeen on tehty laadultaan vaihtelevia tutkimuksia, joilla on pyritty osoittamaan progestrogeenilisän hyödyt sairastuneille naisille. Tutkimuksessa, johon osallistui 146 naista, joilla oli lievää tai keskivaikeaa emätinverenvuotoa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, satunnaistettiin saamaan suun kautta otettavaa dydrogesteronia (10 mg b.i.d.) (n=86) tai ei hoitoa (n=60). Dydrogesteronia jatkettiin, kunnes verenvuoto oli loppunut 1 viikon kuluttua. Keskenmenon esiintyvyys oli dydrogesteroniryhmässä huomattavasti pienempi kuin hoitamattomassa ryhmässä (17,5 % vs. 25 %; P<0,05).6 Useimmissa siteeratuissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin suuntaus parempiin raskauksiin ja lisääntyneisiin elävänä syntyneiden määriin progestrogeenihoitoa saaneessa ryhmässä, mutta valitettavasti monissa tutkimuksissa oli huono rakenne ja menetelmällisiä heikkouksia.7 Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että raskauden alkuvaiheessa toteutettuun tukihoitoon liittyy merkittävä suotuisa vaikutus raskauden lopputulokseen. Naisille, joilla on muuten selittämätön toistuva raskaudenkeskeytys, olisi annettava neuvontaa siitä, että raskaus voi onnistua ilman muuta hoitoa kuin tukihoitoa, kuten foolihappoa tai vitamiinilisää.7,8 Progestogeenin antoreitti on erilainen, mutta yleisesti suositellaan yksinomaan progestogeenin käyttöä, jolla ei ole (anti)androgeenista tai (anti)estrogeenista vaikutusta. Progestogeenilisää on saatavana emätinpuikkoina (0,4 g/vrk, mieluiten illalla, koska luonnollinen progesteroni voi aiheuttaa väsymystä), lihaksensisäisenä injektiona (250 mg hydroksiprogesteronia viikoittain) tai suun kautta nautittuna (esim. 10 mg dydrogesteronia, joka on luonnollisen progesteronin stereoisomeeri9 .
Progesteronilisäys avusteisen lisääntymismenetelmän jälkeen
Progesteronilisän käytöstä ART-sykleissä on saatu parempaa selvyyttä.10 Progesteronilisän kestoa avusteisen lisääntymismenetelmän (ART) jälkeen on tutkittu retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa. Toisessa ryhmässä progesteronilisää annettiin raskauden ensimmäisen kolmanneksen ajan (ensimmäisen kolmanneksen protokolla) 12. raskausviikkoon asti, ja toisessa ryhmässä progesteronin anto lopetettiin positiivisen beeta-hCG-testin jälkeen 2 viikkoa noutamisen jälkeen (luteaaliprotokolla). Kliinisten raskauksien osuus oli samankaltainen 7 viikon kohdalla (81,8 % luteaaliprotokolla vs. 85,8 % ensimmäisen raskauskolmanneksen protokolla) ja elävänä syntyneiden määrä (76,8 % luteaaliprotokolla vs. 75,0 % ensimmäisen raskauskolmanneksen protokolla). Ensimmäisen raskauskolmanneksen protokollaa käyttäneessä ryhmässä oli suuntaus raskaudenkeskeytysten korkeampaan määrään 7 viikon jälkeen (15,5 % vs. 4,4 %), mikä osoittaa, että ensimmäisen raskauskolmanneksen progesteronilisä voi tukea raskauden alkuvaihetta 7 viikkoon asti viivästyttämällä keskenmenoa, mutta ei paranna elävänä syntyneiden määrää. On olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, jotka tukevat keltarauhasen tukemisen rutiininomaista käyttöä ART-sykleissä, joissa käytetään GnRH-agonisteja tai -antagonisteja. Viisikymmentäyhdeksän tutkimusta otettiin mukaan katsaukseen, jossa arvioitiin luteaalivaiheen tukemista hCG:llä verrattuna lumelääkkeeseen tai siihen, ettei hoitoa annettu, meneillään olevien raskauksien määrän lisääntymisen kannalta. Luteaalivaiheen tukeminen hCG:llä tai progesteronilla keinohedelmöityksen jälkeen johtaa lisääntyneeseen raskausmäärään. HCG ei tuota parempia tuloksia kuin progesteroni, ja siihen liittyy suurempi OHSS-riski, kun sitä käytetään GnRHa:n kanssa. Progesteronin optimaalista antoreittiä ei ole vielä vahvistettu.11 Katsauksessa osoitettiin, että progesteronilla on merkittävä vaikutus luteaalivaiheen tukemiseen ja että synteettistä progesteronia suositaan mikronisoituun progesteroniin nähden.12
Toistuvien ennenaikaisten synnytysten ehkäiseminen 17 alfa-hydroksiprogesteronikaproaatilla
Ennenaikaisia synnytyksiä olisi ennakoitava ja ehkäistävä, jotta voidaan pienentää perinataalista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Niillä naisilla, joilla on aiemmin ollut spontaani ennenaikainen synnytys, on huomattavasti kohonnut ennenaikaisen synnytyksen riski seuraavissa raskauksissa. Useiden pienten tutkimusten tulokset ovat viitanneet siihen, että 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatti (17P) saattaa vähentää ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus, johon osallistui raskaana olevia naisia, joilla oli todettu spontaani ennenaikainen synnytys.13 Tutkimukseen osallistui yhteensä 19 kliinistä keskusta, ja siihen otettiin mukaan raskaana olevia naisia, joiden raskausviikko oli 16-20. Keskitetty tietokeskus satunnaisti 2:1-suhteessa joko viikoittaiset 250 mg:n injektiot 17P:tä tai viikoittaiset inertin öljyplasebon injektiot; injektioita jatkettiin synnytykseen tai 36. raskausviikkoon asti. Hoito 17P:llä vähensi merkittävästi alle 37 raskausviikolla tapahtuvan synnytyksen riskiä, joka oli 36,3 prosenttia progesteroniryhmässä verrattuna 54,9 prosenttiin plaseboryhmässä; suhteellinen riski alle 35 raskausviikolla tapahtuvaan synnytykseen oli 20,6 prosenttia verrattuna 30,7 prosenttiin ja alle 32 raskausviikolla tapahtuvaan synnytykseen 11,4 prosenttia verrattuna 19,6 prosenttiin. Nekrotisoivan enterokoliitin ja kammionsisäisen verenvuodon esiintyvyys 17P:llä hoidettujen naisten lapsilla oli huomattavasti alhaisempi lisähapen määrä ja tarve. Näin ollen tutkimuksessa todettiin, että 17P:n viikoittaiset injektiot vähensivät merkittävästi toistuvien ennenaikaisten synnytysten määrää naisilla, joilla oli erityisen suuri ennenaikaisen synnytyksen riski, ja vähensivät useiden komplikaatioiden todennäköisyyttä heidän lapsillaan. Yhdessä kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin, että ennenaikaisten synnytysten määrä väheni, kun käytettiin joko lihaksensisäistä 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia (17P) tai intravaginaalisia mikronisoituja progesteronivalmisteita ennenaikaisen synnytyksen riskin omaavilla synnyttäjillä.14 17P:n puoliintumisajaksi arvioitiin noin 7,8 päivää. Antotavalla on tärkeä merkitys lääkkeen turvallisuus- ja tehokkuusprofiiliin. Suun kautta otettavaa progesteronia ei ole käytetty ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyyn, koska progesteroni metaboloituu maksan ensikierron kautta, tehosta ei ole riittävästi tietoa, sivuvaikutusprofiili on korkea ja plasmapitoisuudet vaihtelevat suuresti. Progesteronin vaginaalinen anto välttää maksan ensikierron metabolian, ja siihen liittyy nopea imeytyminen, korkea biologinen hyötyosuus ja paikalliset endometriavaikutukset.15 Vaginaalinen reitti ei aiheuta paikallista kipua ja sillä on vain vähän haittavaikutuksia, mutta siihen liittyy vaihtelevia pitoisuuksia veressä.16 Progesteronin tehon tutkiminen tokolyyttisen ylläpitohoidon yhteydessä uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen jälkeen tehtiin satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.17 Tutkimukseen osallistui 70 naista, joilla oli uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita ja jotka kohdun toiminnan pysähtymisen jälkeen satunnaistettiin progesteronihoitoon tai ei hoitoa, ja tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, liittyykö emättimen progesteronilisäys ennenaikaisen synnytyksen estämisen jälkeen pidempään latenssiaikaan ja vähentyneeseen ennenaikaisen synnytyksen uusiutumiseen. Hoitoryhmä sai progesteronivalmistetta (400 mg) päivittäin synnytykseen asti ja kontrolliryhmä ei saanut hoitoa. Tutkimuksessa todettiin, että emättimen progesteronivalmisteen käyttö onnistuneen parenteraalisen tokolyysihoidon jälkeen liittyi synnytystä edeltävään pidempään latenssiaikaan, mutta se ei vähentänyt ennenaikaisen synnytyksen vuoksi tapahtuvan uudelleensynnyttämisen esiintyvyyttä. Dydrogesteronilisäyksellä naisilla, joilla oli uhkaava ennenaikainen synnytys, oli vaikutusta sytokiiniprofiiliin, hormoniprofiiliin ja progesteronin aiheuttamaan salpaustekijään.18
Tutkimuksessa kahdeksankymmentäkolme naista, joilla oli uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireita, satunnaistettiin joko tutkimusryhmiin, jotka saivat tokolyysihoitoa yhdistettynä intravaginaaliseen mikronisoituun luonnolliseen progesteroniin (200 mg päivässä), tai kontrolliryhmiin, jotka saivat pelkkää tukilääkitystä. Mikronisoidun luonnollisen progesteronin hoidon seurauksena latenssiaika pidentyi 32,1 ± 17,8 vuorokautta verrattuna 21,2 ± 16,3 vuorokauteen kontrolliryhmässä ja synnytyspainot olivat raskaammat, 2 982,8 ± 697,8 g verrattuna 2 585,3 ± 746,6 g. 19
Estradiolilisä in vitro -hedelmöityssyklien luteaalivaiheen aikana
Prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa selvitettiin optimaalista estradiolin (E2) annostusta luteaalivaiheen tukemiseksi lisäämällä erilaisia E2-annoksia progesteronin (P) luteaalivaiheen tukemiseen potilailla, joille tehtiin pitkiä GnRH-agonistisia hoidotoimenpiteitä koeputkihedelmöityshoidoissa (In vitro fertilization – IVF-hoidoissa).20 Kaksisataa kahdeksankymmentäviisi naista, joille tehtiin IVF-hoitoja pitkällä GnRH-agonistiprotokollalla, satunnaistettiin prospektiivisesti kolmeen ryhmään. Ryhmä 1 (n=95) sai P:tä ja 2 mg E2:ta, ryhmä 2 (n=95) sai P:tä ja 4 mg E2:ta ja ryhmä 3 (n=95) sai P:tä ja 6 mg E2:ta luteaalivaiheen tukena. Ensisijainen tulos oli kliininen raskausprosentti (PR). Toissijaiset kiinnostavat muuttujat olivat implantaatioprosentti (IR), keskenmenoprosentti ja moninkertainen PR. Kliininen PR oli 31,6 %, 40 % ja 32 % ryhmissä 1, 2 ja 3, eivätkä ryhmien väliset erot olleet tilastollisesti merkitseviä. Keskenmenojen määrä oli kuitenkin merkittävästi pienempi ryhmässä 2 (2,6 %) kuin ryhmässä 1 (20 %) mutta ei merkittävästi pienempi kuin ryhmässä 3 (9,6 %). Tutkimuksessa todettiin, että luteaalivaiheessa 2, 4 tai 6 mg:n oraalisen E2:n lisääminen P:hen ei aiheuta tilastollista eroa raskausmäärissä. Kuitenkin todettiin, että keskenmenojen määrä oli huomattavasti suurempi, kun käytettiin 2 mg E2:ta. Siksi luteaalivaiheen tukemisessa voidaan harkita 4 mg:n oraalista estradiolia progesteronin lisäksi keskenmenojen määrän vähentämiseksi. Lisätutkimuksia tarvitaan vielä riskiryhmän tunnistamisesta, optimaalisesta raskausajasta aloitusvaiheessa, antotavasta, progesteroniannoksesta ja pitkäaikaisturvallisuudesta.
Kilpirauhasen toimintahäiriöt
Tällä on suuri vaikutus hedelmällisyyteen. Sukupuolihormoneja sitova globuliini (SHBG) muuttuu kilpirauhasen liikatoiminnassa ja kilpirauhasen vajaatoiminnassa. Se muuttaa myös prolaktiinin, gonadotropiinia vapauttavan hormonin ja sukupuolisteroidien seerumitasoja. Sillä voi olla myös suora vaikutus munasoluihin, koska tiedetään, että hiiren ja ihmisen munasoluissa on erityisiä tyroksiinin sitoutumiskohtia. Naisten kilpirauhasen toimintahäiriöiden ja raskauden sairastuvuuden ja lopputuloksen välillä on myös yhteys. Miehillä kilpirauhasen liikatoiminta aiheuttaa siittiöiden liikkuvuuden heikkenemistä. Kilpirauhasen vajaatoiminta lisää morfologisesti poikkeavien siittiöiden määrää. On todettu, että kun kilpirauhasen toiminta palautetaan, molemmat poikkeavuudet paranevat tai normalisoituvat. Naisilla kilpirauhashäiriöiden aiheuttamat muutokset hedelmällisyyteen ovat monimutkaisempia. Kilpirauhasen liikatoiminta ja kilpirauhasen vajaatoiminta ovat tärkeimmät kilpirauhassairaudet, jotka vaikuttavat haitallisesti naisten lisääntymiseen ja aiheuttavat kuukautishäiriöitä – pääasiassa hypomenorreaa ja polymenorreaa kilpirauhasen liikatoiminnassa ja oligomenorreaa kilpirauhasen vajaatoiminnassa. Kaikki tekijät voivat liittyä aineenvaihduntareitin muutoksiin. Riittävät kilpirauhashormonien pitoisuudet verenkierrossa ovat ensiarvoisen tärkeitä normaalin lisääntymistoiminnan kannalta.21
Valvottu munasarjojen hyperstimulaatio johtaa estradiolin lisääntymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa haitallisesti kilpirauhashormoneihin ja TSH:hon. Munasarjojen hyperstimulaatio voi muuttua vakavaksi, kun kyseessä on autoimmuuninen kilpirauhassairaus, riippuen jo olemassa olevista kilpirauhasen poikkeavuuksista. Autoimmuuninen kilpirauhassairaus on 5-20 %:lla valikoimattomista raskaana olevista naisista. Yksittäistä hypotyroksiinemiaa on kuvattu noin 2 prosentissa raskauksista ilman seerumin TSH:n kohoamista ja ilman kilpirauhasen autovasta-aineita. Avoimen kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteydessä esiintyy enemmän spontaaneja raskaudenkeskeytyksiä, ennenaikaisia synnytyksiä ja/tai pienipainoisia synnytyksiä, sikiön synnytysvaikeuksia ja mahdollisesti raskauden aiheuttamaa hypertensiota ja istukan irtoamista. Kaikki kilpirauhaslääkkeet läpäisevät istukan ja voivat mahdollisesti vaikuttaa sikiön kilpirauhasen toimintaan.22
Kilpirauhasen toimintahäiriöt ovat yleisiä naisilla raskauden aikana. Hoitamattomana sekä kilpirauhasen vajaatoimintaan että kilpirauhasen liikatoimintaan liittyy haitallisia vaikutuksia raskauteen ja sikiön kehitykseen. On tärkeää tunnistaa nämä häiriöt oikein ja hoitaa ne asianmukaisesti raskauteen liittyvien komplikaatioiden ehkäisemiseksi. Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidoksi suositellaan levotyroksiinia, ja kilpirauhasen liikatoiminnan hoidoksi valitaan tiamidit; tietyissä tapauksissa kilpirauhasen poisto voi olla aiheellinen.23,24 Cochrane-katsaus, joka käsitteli kolmea RCT-tutkimusta, joihin osallistui 314 naista, osoitti yhdessä 115 naista käsittäneessä tutkimuksessa, että levotyroksiinihoito raskaana olevien, kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineita sairastavien, kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineita sairastavien eutyreotrooppisten naisten hoidoksi ei vähentänyt preeklampsiaa, mutta vähensi merkitsevästi, eli 72 prosentilla, keskosvauvan syntymistä. Yhdessä 30 kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavalla naisella tehdyssä tutkimuksessa verrattiin levotyroksiinin annoksia, mutta siinä raportoitiin vain biokemialliset tulokset. Eräässä 169 naisella tehdyssä tutkimuksessa verrattiin hivenaine seleenimetioniinia (seleeniä) lumelääkkeeseen, eikä siinä havaittu merkittäviä eroja pre-eklampsian tai ennenaikaisen synnytyksen osalta. Yhdessäkään kolmesta tutkimuksesta ei raportoitu lapsuusiän neurokehityksen viivästymisestä.25
.