Monurol

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Imeytyminen

Fosfomysiinitrometamiini imeytyy nopeasti oraalisen annostelun jälkeen ja muuttuu vapaaksi hapoksi,fosfomysiiniksi. Absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus paastoiduissa olosuhteissa on 37 %.3 gramman MONUROL-kerta-annoksen jälkeen saavutettu keskimääräinen (± 1 SD) seerumin maksimipitoisuus (Cmax) oli 26,1 (± 9,1) mcg/ml 2 tunnin kuluessa. Fosfomysiinin oraalinen hyötyosuus vähenee 30 %:iin syötettäessä. Runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä suun kautta otetun 3 gramman MONUROL-kerta-annoksen jälkeen saavutettu keskimääräinen Cmax oli 17,6 (± 4,4) mcg/ml 4 tunnin kuluessa.

Simetidiini ei vaikuta fosfomysiinin farmakokinetiikkaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti MONUROLin kanssa.Metoklopramidi alentaa fosfomysiinin seerumipitoisuuksia ja erittymistä virtsaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti MONUROLin kanssa. (Ks. kohta LÄÄKEMUUTOKSET.)

Jakaantuminen

Keskimääräinen näennäinensteady-tilassa oleva jakaantumistilavuus (Vss) on 136,1 (±44,1) L MONUROLin oraalisen annon jälkeen. Fosfomysiini ei sitoudu plasman proteiineihin.

Fosfomysiini jakautuu munuaisiin, virtsarakon seinämään, eturauhaseen ja siemennesteeseen. Kun potilaille, joille tehtiin urologinen leikkaus virtsarakon karsinooman vuoksi, annettiin 50 mg/kg fosfomysiiniannos, virtsarakon keskimääräinen fosfomysiinipitoisuus, joka otettiin etäisyydeltä kasvainkohdasta, oli 18,0 mikrogrammaa kudosgrammaa kohti kolmen tunnin kuluttua annostelusta. Fosfomysiinin on osoitettu läpäisevän istukan esteen eläimillä ja ihmisillä.

Erittyminen

Fosfomysiini erittyy vaihtelevasti sekä virtsaan että ulosteeseen. MONUROLin oraalisen annon jälkeenosfomysiinin keskimääräinen kokonaispuhdistuma (CLTB) oli 16,9 (± 3,5) l/h ja keskimääräinen munuaispuhdistuma (CLR) oli 6,3 (± 1,7) l/h. Noin 38 % 3 gramman MONUROL-annoksesta saadaan talteen virtsasta ja 18 %kertyy ulosteesta. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen fosfomysiinin keskimääräinen CLTB ja keskimääräinen CLR olivat 6,1 (± 1,0) L/h ja 5,5 (± 1,2) L/h.

Keskimääräinen fosfomysiinikonsentraatio virtsassa oli 706 (± 466) mcg/ml 2-4 tunnin kuluessa yksittäisen suun kautta otetun 3 mg:n MONUROL-annoksen jälkeen paastoiduissa olosuhteissa. Keskimääräinen fosfomysiinipitoisuus virtsassa oli 10 mcg/ml näytteissä, jotka kerättiin 72-84 tuntia MONUROLin oraalisen kerta-annoksen jälkeen.

Runsasrasvaisen aterian yhteydessä annetun 3 gramman MONUROL-annoksen jälkeen fosfomysiinin keskimääräinen fosfomysiinipitoisuus virtsassa oli 537 (± 252) mcg/ml 6-8 tunnin kuluessa. Vaikka fosfomysiinin erittymisnopeus virtsaan väheni ruokailutilanteessa, virtsaan erittyvän fosfomysiinin kumulatiivinen määrä oli sama, 1118 (± 201) mg (ruokailu) vs. 1140 mg (± 238) (paasto). Lisäksi virtsapitoisuudet, jotka olivat vähintään 100 mcg/ml, säilyivät saman ajan, 26 tuntia, mikä osoittaa, että MONUROL voidaan ottaa ruokailusta riippumatta.

Oraalisen MONUROLin annon jälkeen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t½) on 5.7 (± 2,8) tuntia.

Erityisryhmät

Geriatriset

Vähäisten tietojen perusteella, jotka koskevat 24 tunnin lääkeainepitoisuuksia virtsassa, fosfomysiinin erittymisessä virtsaan ei ole havaittu eroja iäkkäillä henkilöillä. Annostusta ei tarvitse säätää iäkkäillä.

Sukupuoli

Fosfomysiinin farmakokinetiikassa ei ole sukupuolten välisiä eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Viidellä anurikoituneella potilaalla, jotka olivat hemodialyysihoidossa, fosfomysiinin t½ hemodialyysin aikana oli 40 tuntia. Potilailla, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipitoisuudet vaihtelivat 54 ml/min ja 7 ml/min välillä), fosfomysiinin t½ nousi 11 tunnista 50 tuntiin. Virtsasta talteen saadun fosfomysiinin osuus laski 32 prosentista 11 prosenttiin, mikä osoittaa, että munuaisten vajaatoiminta vähentää merkittävästi fosfomysiinin erittymistä.

Mikrobiologia

Fosfomysiinillä (fosfomysiinitrometamiinin aktiivinen komponentti) on in vitro-aktiivisuutta laajaan valikoimaan gram-positiivisia ja gram-negatiivisia aerobisia mikro-organismeja vastaan, jotka esiintyvät komplisoitumattomissa virtsatieinfektioissa. Fosfomysiini on terapeuttisilla annoksilla virtsassa bakterisidinen. Fosfomysiinin bakterisidinen vaikutus johtuu siitä, että se inaktivoi enolipyruvyylitransferaasientsyymiä ja estää siten peruuttamattomasti uridiinidifosfaatti-N-asetyyliglukosamiinin kondensoitumisen p-enolipyruvaatiksi, joka on yksi bakteerien soluseinän synteesin ensimmäisistä vaiheista. Se vähentää myös bakteerien kiinnittymistäuroepiteelisoluihin.

Fosfomysiinin ja muiden antibakteeristen aineiden luokkien, kuten beetalaktaamien ja aminoglykosidien, välillä ei yleensä ole ristiresistenssiä.

Fosfomysiinin on osoitettu olevan aktiivinen seuraavien mikro-organismien useimpia kantoja vastaan sekä in vitro että kliinisissä infektioissa, kuten kohdassa INDIKAATIOT JA KÄYTTÖ on kuvattu:

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Enterococcus faecalis

Aerobiset gramnegatiiviset mikro-organismit

Escherichia coli

Seuraavat in vitro -tiedot ovat saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta.

Fosfomysiinin in vitro-minimi-inhibiittoripitoisuudet (MIC-pitoisuudet) ovat 64 mcg/ml tai vähemmän useimpia (≥ 90 %) seuraavien mikro-organismien kantoja vastaan; fosfomysiinin turvallisuutta ja tehoa näiden mikro-organismien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa:

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Enterococcus faecium

Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit

Enterococcus faecium

Aerobiset gram-…Negatiiviset mikro-organismit

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Klebsiella oxytoca
Klebsiella max. vulgaris
Serratia marcescens

Herkkyyden testaus

Laimennustekniikat

Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään minimaalisten inhiboivien pitoisuuksien (MIC) määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arviot bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Eräässä tällaisessa standardoidussa menetelmässä käytetään standardoitua agar-laimennusmenetelmää1 tai vastaavaa, jossa käytetään standardoituja inokulmapitoisuuksia ja standardoituja pitoisuuksia fosfomysiinitrometamiinijauhejauhetta (fosfomysiinin emäspitoisuutena ilmaistuna), jota on täydennetty 25 mcg/ml glukoosi-6-fosfaattia. LIEMILAIMENNUSMENETELMIÄ EI PITÄISI KÄYTTÄÄ FOSFOMYSIINIHERKKYYDEN TESTAAMISEEN. Saadut MIC-arvot on tulkittava seuraavien kriteerien mukaisesti:

MIC (mcg/ml)	InterDretation
≤ 64	Susceptible (S)
128	Intermediate (I)
≥ 256	Kestävä (R)

Ilmoitus ”herkkä ”tarkoittaa, että patogeeni todennäköisesti estyy virtsassa tavallisesti saavutettavissa olevilla mikrobilääkkeen pitoisuuksilla. Tulos ”keskivaikea” tarkoittaa, että tulosta on pidettävä epäselvänä, ja jos mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti käyttökelpoisille lääkkeille, testi on toistettava. Tämä luokka muodostaa puskurivyöhykkeen, joka estää pieniä hallitsemattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja. Raportti ”resistentti” osoittaa, että mikrobilääkkeen tavanomaisesti saavutettavissa olevat pitoisuudet virtsassa ovat epätodennäköisesti estäviä ja että olisi valittava muu hoito.

Standardoidut herkkyystestimenettelyt edellyttävät laboratorion kontrollimikro-organismien käyttöä. Standardifosfomysiinitrometamiinijauheen tulisi antaa seuraavat MIC-arvot agardiluutiotestissä väliaineessa, joka sisältää 25 mcg/ml glukoosi-6-fosfaattia. .

Mikro-organismi	MIC (mcg/ml)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffuusiomenetelmät

Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykediametrien mittaamista, antavat myös toistettavissa olevia arvioita bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Eräs tällainen standardoitu menetelmä2 edellyttää standardoitujen inokulaatiokonsentraatioiden käyttöä. Menetelmässä käytetään paperikiekkoja, jotka on kyllästetty 200-mcg fosfomysiinillä ja 50-mcg glukoosi-6-fosfaatilla, jotta mikro-organismien herkkyys fosfomysiinille voidaan testata.

Laboratorion antamia raportteja, jotka sisältävät tuloksia yhden levyn vakiomuotoisista herkkyystesteistä, joissa käytetään levyjä, jotka sisältävät 200 mikrogrammaa fosfomysiiniä ja 50 mikrogrammaa glukoosi-6-fosfaattia, on tulkittava seuraavien kriteerien mukaisesti:

alueiden halkaisija (mm)	Tulkinta
≥ 16	herkkä (S)
13-15	Keskivaikea (I)
≤ 12	Vastustuskykyinen (R)

Tulkinta olisi parhaimmillaan edellä esitetyllä tavalla laimennustekniikoita käyttävien tulosten osalta. Tulkinta edellyttää levykokeessa saadun halkaisijan ja fosfomysiinin MIC-arvon korrelaatiota.

Kuten standardoidut laimennustekniikat, myös diffuusiomenetelmät edellyttävät laboratorion kontrollimikro-organismien käyttöä, joita käytetään laboratoriomenetelmien teknisten näkökohtien valvontaan.Diffuusiotekniikassa 200-mcg:n fosfomysiinikiekon ja 50-mcg:n glukoosi-6-fosfaatin pitäisi tuottaa seuraavat vyöhykkeen halkaisijat laboratorion laatukontrollikannoissa:

Mikro-organismi	Vyöhykkeen halkaisija (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Kliiniset tutkimukset

Kontrolloidussa, Yhdysvalloissa tehdyissä akuuttia kystiittiä koskevissa kaksoissokkotutkimuksissaMONUROLin kerta-annosta verrattiin kolmeen muuhun suun kautta otettavaan antibioottiin (ks. alla oleva taulukko). Tutkimusjoukko koostui potilaista, joilla oli alle 4 päivää kestäneen akuutin kystiitin oireet ja merkit ja joilla ei ollut ylemmän traktin infektion oireita (esim, kylkikipu, vilunväristykset, kuume), ei toistuvia virtsatietulehduksia (20 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli ollut aiempi akuutti kystiitti edellisen vuoden aikana), ei tiedossa olevia rakenteellisia poikkeavuuksia, ei kliinisiä tai laboratorionäytteitä maksan toimintahäiriöistä eikä tiedossa olevia tai epäiltyjä keskushermostosairauksia, kuten epilepsiaa, tai muita tekijöitä, jotka altistaisivat kouristuksille. Näissä tutkimuksissa saatiin seuraavat kliiniset onnistumisprosentit (oireiden häviäminen) ja mikrobiologiset häviämisprosentit.

LÄHTEET

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Hyväksytty standardi NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

.