Mikrobiologia

Hermostoon vaikuttavista sieni-infektioista, joita kutsutaan neuromykooseiksi, ovat harvinaisia terveillä henkilöillä. Neuromykoosit voivat kuitenkin olla tuhoisia immuunipuutteisilla tai iäkkäillä potilailla. Useat eukaryoottiset loiset kykenevät tarttumaan myös ihmisen hermostoon. Vaikka nämä infektiot ovat suhteellisen harvinaisia, ne voivat myös olla hengenvaarallisia immuunipuutteisilla henkilöillä. Tässä jaksossa käsitellään ensin neuromykooseja ja sen jälkeen hermoston loisinfektioita.

Kryptokokki-meningiitti

Cryptococcus neoformans on sienipatogeeni, joka voi aiheuttaa aivokalvontulehduksen. Tätä hiivaa esiintyy yleisesti maaperässä ja se liittyy erityisesti kyyhkysten ulosteisiin. Sillä on paksu kapseli, joka toimii tärkeänä virulenssitekijänä estäen puhdistumisen fagosytoosin avulla. Useimmat C. neoformans -tapaukset johtavat subkliinisiin hengitystieinfektioihin, jotka terveillä henkilöillä häviävät yleensä spontaanisti ilman pitkäaikaisia seurauksia (ks. Hengitystiemykoosit). Immuunipuutteisilla potilailla tai potilailla, joilla on muita perussairauksia, infektio voi edetä ja aiheuttaa aivokalvontulehduksen ja granulooman muodostumisen aivokudokseen. Kryptokokkiantigeenit voivat myös estää soluvälitteistä immuniteettia ja viivästyneen tyypin yliherkkyyttä.

Kuva 1. C. neoformansin intiamuste-negatiivinen värjäys, jossa näkyy pallomaisia hiivasoluja ympäröivät paksut kapselit. (luotto: Centers for Disease Control and Preventionin työn muokkaus)

Cryptococcus voidaan helposti viljellä laboratoriossa ja tunnistaa sen laajan kapselin perusteella (kuva 1). C. neoformans viljellään usein virtsanäytteistä potilailta, joilla on levinnyt infektio.

Kryptokokki-infektioiden hoitoon tarvitaan pitkäkestoista hoitoa sienilääkkeillä. Yhdistelmähoitoa tarvitaan amfoterisiini B:llä ja flukosiinilla vähintään 10 viikon ajan. Monilla sienilääkkeillä on vaikeuksia läpäistä veri-aivoeste ja niillä on voimakkaita sivuvaikutuksia, jotka edellyttävät pieniä annoksia; nämä tekijät vaikuttavat osaltaan hoidon pitkäaikaisuuteen. AIDS-potilaat ovat erityisen alttiita kryptokokki-infektioille, koska heidän immuunijärjestelmänsä on heikentynyt. Kryptokokkoosia sairastavia AIDS-potilaita voidaan myös hoitaa sienilääkkeillä, mutta heillä on usein relapseja; uusintatartunnan estämiseksi saatetaan tarvita elinikäisiä flukonatsoliannoksia.

Amoebinen aivokalvontulehdus

Kuva 2. Vapaasti eläviä ameeboja ihmisen aivokudoksessa PAM-potilaalta. (luotto: Centers for Disease Control and Preventionin työn muokkaus)

Primäärisen ameebameningoenkefaliitin (PAM) aiheuttaa Naegleria fowleri. Tätä ameeboflagellaattia esiintyy yleisesti maaperässä ja vedessä vapaana elävänä. Se voi esiintyä jossakin kolmesta muodosta – tartuntavaarallisessa ameebatrofotsoiittimuodossa, liikkuvassa flagellaattimuodossa ja levossa olevassa kystamuodossa. PAM on harvinainen sairaus, joka on esiintynyt nuorilla ja muuten terveillä henkilöillä. Ihmiset saavat tyypillisesti ameebatartunnan uidessaan lämpimissä makean veden vesistöissä, kuten joissa, järvissä ja kuumissa lähteissä. Patogeeninen trofotsoiitti tarttuu aivoihin kulkeutumalla aluksi nenäkäytävien kautta poskionteloihin; sitten se kulkeutuu hajuhermosäikeitä pitkin tunkeutuen submucosaaliseen hermopleksukseen, tunkeutuu raajaluuhun ja pääsee subaraknoidaalitilaan. Subaraknoidaalitila on hyvin vaskularisoitunut, ja se on trofotsoiittien leviämisreitti muihin keskushermoston alueisiin, myös aivoihin (kuva 2). Tulehdus ja harmaan aineen tuhoutuminen aiheuttavat voimakasta päänsärkyä ja kuumetta. Päivien kuluessa esiintyy sekavuutta ja kouristuksia, jotka etenevät nopeasti kouristuksiin, koomaan ja kuolemaan. Eteneminen voi olla hyvin nopeaa, ja tauti diagnosoidaan usein vasta ruumiinavauksessa.

N. fowleri -infektiot voidaan vahvistaa suoralla havainnoinnilla aivoselkäydinnesteestä; ameebat voidaan usein nähdä liikkuvan tarkasteltaessa tuoretta aivoselkäydinnestettä mikroskoopin läpi. Myös lippuloituneita muotoja voidaan toisinaan löytää CSF:stä. Ameebat voidaan värjätä useilla värjäyksillä tunnistamista varten, kuten Giemsa-Wright-värjäyksellä tai muunnetulla trikromivärjäyksellä. Antigeenien osoittaminen epäsuoralla immunofluoresenssilla tai geneettinen analyysi PCR:llä voidaan käyttää alustavan diagnoosin vahvistamiseksi. N. fowleri -infektiot ovat lähes aina kuolemaan johtavia; vain kolme yhdysvaltalaisesta 138 PAM-potilaasta on selvinnyt hengissä. Uusi kokeellinen lääke nimeltä miltefosiini näyttää lupaavalta näiden infektioiden hoidossa. Tämä lääke on fosfotidyylikoliinijohdannainen, jonka uskotaan estävän N. fowleri -bakteerin kalvojen toimintaa, laukaisevan apoptoosin ja häiritsevän lipidiriippuvaisia solujen signaalireittejä. Kun tätä lääkettä annetaan infektion alkuvaiheessa ja yhdistettynä terapeuttiseen hypotermiaan (kehon sisälämpötilan alentaminen infektioon liittyvän aivoturvotuksen vähentämiseksi), sitä on käytetty menestyksekkäästi primaarisen ameeba-enkefaliitin hoitoon.

Granulomatoottinen ameeba-enkefaliitti

Acanthamoeba- ja Balamuthia-lajit ovat monissa makean veden vesistöissä esiintyviä, vapaasti eläviä ameeboja. Näiden ameebojen aiheuttamat tartunnat ihmisiin ovat harvinaisia. Ne voivat kuitenkin aiheuttaa ameebaperäistä keratiittia piilolinssien käyttäjille (ks. Silmien alkueläin- ja helmintti-infektiot), disseminoituneita infektioita heikentyneen immuniteetin omaavilla potilailla ja vaikeissa tapauksissa granulomatoottista ameeba-enkefaliittia (GAE). PAMiin verrattuna GAE on yleensä subakuutti infektio. Mikrobin uskotaan kulkeutuvan joko nenän sivuonteloiden tai ihon repeämien kautta. Se leviää hematogeenisesti ja voi tunkeutua keskushermostoon. Siellä infektiot johtavat tulehdukseen, vaurioiden muodostumiseen ja enkefaliitille tyypillisten neurologisten oireiden kehittymiseen (kuva 3). GAE on lähes aina kuolemaan johtava.

GAE diagnosoidaan usein vasta infektion myöhäisessä vaiheessa. Infektion aiheuttamat vauriot voidaan havaita tietokonetomografian tai magneettikuvauksen avulla. Elävät ameebat voidaan havaita suoraan aivoselkäydinnesteestä tai kudosbiopsioista. Serologisia testejä on saatavilla, mutta ne eivät yleensä ole välttämättömiä oikean diagnoosin tekemiseksi, koska organismin esiintyminen aivoselkäydinnesteessä on ratkaisevaa. Joitakin sienilääkkeitä, kuten flukonatsolia, on käytetty akanthamoebainfektioiden hoitoon. Lisäksi miltefosiinin ja vorikonatsolin (ergosterolin biosynteesin estäjä) yhdistelmää on äskettäin käytetty menestyksekkäästi GAE:n hoitoon. Hoidostakin huolimatta näitä infektioita sairastavien potilaiden kuolleisuus on kuitenkin korkea.

Kuva 3. (a) Aivokudosta potilaalta, joka kuoli Balamuthia mandrillaris -bakteerin aiheuttamaan granulomatoottiseen amebienkefaliittiin (GAE). (b) Lähikuva aivoleikkauksen keskellä olevasta nekroosista. (luotto a, b: Centers for Disease Control and Preventionin työn muokkaukset)

Ihmisen afrikkalainen trypanosomiaasi

Ihmisen afrikkalainen trypanosomiaasi (tunnetaan myös nimellä afrikkalainen unitauti) on vakava sairaus, joka esiintyy endeemisesti kahdella eri alueella Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Sen aiheuttaa hyönteisten levittämä hemoflagellataatti Trypanosoma brucei. Trypanosoma brucei rhodesiense -alalaji aiheuttaa itäafrikkalaista trypanosomiaasiaa (EAT), ja Trypanosoma brucei gambiense -alalalaji aiheuttaa länsiafrikkalaista trypanosomiaasiaa (WAT). EAT-tapauksia ilmoitetaan nykyisin muutama sata vuosittain. WAT-tautia raportoidaan yleisemmin, ja se on yleensä kroonisempi sairaus. Vuosittain todetaan noin 7000-10 000 uutta WAT-tapausta.

Kuva 4. Trypanosoma brucei, afrikkalaisen unitaudin aiheuttaja, ihmisen verikokeessa. (luotto: Centers for Disease Control and Preventionin työn muokkaus)

T. brucei tarttuu ihmiseen ensisijaisesti tsetse-kärpäsen (Glossina spp.) pureman välityksellä. Pian tsetse-kärpäsen pureman jälkeen tartuntakohtaan muodostuu haavauma. Tämän jälkeen flagellaatit leviävät ja siirtyvät verenkiertoelimistöön (kuva 4). Nämä systeemiset infektiot johtavat aaltoilevaan kuumeeseen, jonka aikana oireet kestävät kaksi tai kolme päivää, ja jaksojen välillä on noin viikon pituinen tauko. Kun tauti siirtyy loppuvaiheeseensa, taudinaiheuttajat siirtyvät imusuonista keskushermostoon. Neurologisiin oireisiin kuuluvat päiväaikainen uneliaisuus, unettomuus ja henkinen heikkeneminen. EAT:ssa tauti etenee viikoista kuukausiin. Sen sijaan WAT ilmenee usein kuukausista vuosiin.

Vaikka trypanosomia vastaan syntyy voimakas immuunivaste, se ei riitä eliminoimaan taudinaiheuttajaa. Antigeenivaihtelun kautta Trypanosoma voi muuttaa pintaproteiininsa yli 100 serologiseksi tyypiksi. Tämä vaihtelu johtaa alkuperäisen taudin aaltoilevaan muotoon. Infektion aiheuttama alkuvaiheen septikemia johtaa korkeaan kuumeeseen. Kun immuunijärjestelmä reagoi infektioon, organismien määrä vähenee ja kliiniset oireet lievittyvät. Tämän jälkeen taudinaiheuttajan osapopulaatio kuitenkin muuttaa pintakalvoantigeenejaan antigeenivaihtelun avulla ja kiertää immuunivasteen. Nämä flagellat lisääntyvät nopeasti ja aiheuttavat uuden tautikohtauksen. Hoitamattomina nämä infektiot ovat yleensä kuolemaan johtavia.

Kliinisten oireiden avulla voidaan tunnistaa afrikkalaisen trypanosomiaasin varhaiset oireet. Näitä ovat muun muassa haavauman muodostuminen infektiokohtaan ja Winterbottomin merkki. Winterbottomin merkki viittaa imusolmukkeiden suurentumiseen kaulan takaosassa – tämä on usein merkki aivoinfektiosta. Trypanosoma voidaan havaita suoraan värjätyistä näytteistä, kuten verestä, imusolmukkeista, aivoselkäydinnesteestä ja ihobiopsioista, jotka on otettu potilaiden kanyyleista. Useimmilla akuuttia tai kroonista tautia sairastavilla potilailla on vasta-aineita loista vastaan. Serologisia testejä ei kuitenkaan yleensä käytetä diagnoosiin, koska loisen mikroskooppinen havaitseminen riittää. Varhainen diagnoosi on tärkeää hoidon kannalta. Ennen kuin hermosto on mukana, voidaan käyttää lääkkeitä, kuten pentamidiinia (ydinaineenvaihdunnan estäjä) ja suramiinia (mekanismi epäselvä). Näillä lääkkeillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin lääkkeillä, joita tarvitaan taudin toisen vaiheen hoitoon. Kun uniapneavaihe on alkanut, kovemmat lääkkeet, kuten melarsoprol (arseenijohdannainen) ja eflornitiini, voivat olla tehokkaita. Onnistuneen hoidon jälkeen potilaille on edelleen tehtävä kahden vuoden ajan aivoselkäydinnesteen seurantatutkimuksia taudin mahdollisten uusiutumisten havaitsemiseksi. Tehokkain keino näiden tautien ehkäisemiseksi on hyönteisvektoripopulaatioiden torjunta.

Neurotoksoplasmoosi

Toxoplasma gondii on kaikkialla esiintyvä solunsisäinen loinen, joka voi aiheuttaa vastasyntyneiden infektioita. Kissat ovat lopullinen isäntä, ja ihminen voi saada tartunnan syötyään tartunnan saanutta lihaa tai yleisemmin nautittuaan kissojen ulosteista irtoavia ookystoja (ks. Verenkierto- ja imusuoniston loisinfektiot). T. gondii pääsee verenkiertojärjestelmään kulkeutumalla verisuonten endoteelisolujen välistä. Useimmat toksoplasmoositapaukset ovat oireettomia. Immuunipuutteisilla potilailla T. gondii -infektioiden aiheuttama neurotoksoplasmoosi on kuitenkin yksi yleisimmistä aivopaiseiden syistä. Organismi pystyy ylittämään veri-aivoesteen infektoimalla aivojen kapillaarien endoteelisoluja. Loinen lisääntyy näissä soluissa, mikä näyttää olevan välttämätöntä aivoihin pääsemiseksi, ja saa sitten endoteelisolun liukenemaan, jolloin jälkeläiset vapautuvat aivokudokseen. Tämä mekanismi on aivan erilainen kuin se menetelmä, jota se käyttää päästäkseen alun perin verenkiertoon.

Neurotoksoplasmoosiin liittyvät aivovauriot voidaan havaita radiografisesti magneettikuvauksen tai tietokonetomografian avulla (kuva 5). Diagnoosi voidaan vahvistaa havainnoimalla organismi suoraan aivoselkäydinnesteestä. RT-PCR-määrityksillä voidaan myös osoittaa T. gondii geneettisten merkkiaineiden avulla.

Kuva 5. Tämä hiiren aivokudoksessa havaittu Toxoplasma gondii -kysta sisältää tuhansia inaktiivisia loisia. (luotto: USDA:n työn muunnos)

T. gondii -infektioiden aiheuttaman neurotoksoplasmoosin hoito edellyttää kuuden viikon monilääkehoitoa pyrimetamiinilla, sulfadiatsiinilla ja foliinihapolla. Pitkäaikaisia ylläpitoannoksia tarvitaan usein uusiutumisen estämiseksi.

Neurokystiserkoosi

Kystiserkoosi on loisinfektio, jonka aiheuttaa sian heisimadon, Taenia solium, toukkamuoto. Kun toukat tunkeutuvat aivoihin ja selkäytimeen, tilasta käytetään nimitystä neurokystiserkoosi. Tämä tila vaikuttaa miljooniin ihmisiin maailmanlaajuisesti, ja se on johtava aikuisiän epilepsian syy kehitysmaissa.

T. soliumin elinkaarta käsitellään teoksessa Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. Nielemisen jälkeen munat kuoriutuvat suolistossa muodostaen toukkia nimeltä cysticerci. Aikuiset heisimadot muodostuvat ohutsuolessa ja tuottavat munia, jotka erittyvät ulosteeseen. Nämä munat voivat tarttua muihin yksilöihin elintarvikkeiden tai muiden pintojen ulosteperäisen saastumisen kautta. Munat voivat kuoriutua myös alkuperäisen potilaan suolistossa ja johtaa jatkuvaan autoinfektioon. Cystercerci, voivat siirtyä vereen ja tunkeutua moniin kehon kudoksiin, myös keskushermostoon.

Neurokystiserkoosi diagnosoidaan yleensä noninvasiivisin menetelmin. Epidemiologisia tietoja voidaan käyttää alkuseulana; kystiserkoosi on endeeminen Keski- ja Etelä-Amerikassa, Afrikassa ja Aasiassa. Radiologinen kuvantaminen (magneettikuvaus ja tietokonetomografia) on ensisijainen menetelmä neurokystiserkoosin diagnosoimiseksi; kuvantamisen avulla voidaan havaita parasiittien ympärille muodostuvat yhden tai kahden senttimetrin kokoiset kystat (kuva 6). Kohonnut eosinofiilien määrä veressä voi myös viitata loisinfektioon. EIA:ta ja ELISA:ta käytetään myös taudinaiheuttajaan liittyvien antigeenien osoittamiseen.

Kuva 6. Aivojen tietokonetomografiakuvat sagittaali- (vasen) ja aksiaalileikkauksista (oikea) aivoista, joilla on neurokystiserkoosi. Molemmissa kuvissa näkyy lukuisia kystia, jotka on merkitty nuolilla. (luotto: Segamwenge IL:n ja Kioko NP:n työn muokkaus)

Neurokystiserkoosin hoito riippuu esiintyvien kysticercien sijainnista, lukumäärästä, koosta ja vaiheesta. Antihelminttiseen kemoterapiaan kuuluvat albendatsoli ja pratsikvanteli. Koska nämä lääkkeet tappavat elinkelpoiset kystat, ne voivat akuutisti lisätä oireita aiheuttamalla Taenia cysticerci -antigeenien vapautumisen aiheuttaman tulehdusreaktion, kun lääkkeet tuhoavat kystat. Tämän vasteen lievittämiseksi voidaan käyttää veri-aivoesteen läpäiseviä kortikosteroideja (esim. deksametasonia) lievittämään näitä vaikutuksia. Intraventrikulaaristen kystien poistamiseksi saatetaan tarvita kirurgisia toimenpiteitä.

Heisimadon toukkamuotoja kutsutaan __________.

__________ merkki ilmenee turvonneina imusolmukkeina kaulan takaosassa varhaisessa afrikkalaisessa trypanosomiaasissa.

__________ afrikkalainen trypanosomiaasi aiheuttaa uniapnean kroonisen muodon.

Toxoplasma gondii:n lopullinen isäntä on __________.

Trypanosomit voivat kiertää immuunivasteen __________ variaation avulla.

Ajattele asiaa

1. Miksi sienten aiheuttamat hermostoinfektiot vaativat niin pitkiä hoitoaikoja?
2. Kuvaile lyhyesti, miten Naegleria fowleri tartuttaa ihmisen.
3. Kuvaile lyhyesti, miten ihmiselle voi kehittyä neurokystiserkoosi.
4. Sieni-meningoenkefaliitti on usein AIDS-potilaiden lopullinen kuolinsyy. Mitkä tekijät tekevät näistä infektioista ongelmallisempia kuin bakteeriperäisistä infektioista?
5. Vertaile itäafrikkalaista trypanosomiaasiaa ja länsiafrikkalaista trypanosomiaasiaa.
6. Kuvassa esitetty kaavio seuraa Trypanosoma brucei -bakteerilla infektoituneen potilaan ruumiinlämpöä. Miten kuvailisit tätä kuviota ja miksi se esiintyy?

(luotto: Wellcome Imagesin työn muokkaus)