Melanokortiini 1 -reseptorigeeni

Esittely

Melanosyytit valmistavat ihon, hiusten ja silmien melaniinia kahdessa muodossa.

• Eumelaniini on tumma pigmentti, joka suojaa auringon ultraviolettisäteilyn (UVR) haitallisilta vaikutuksilta.
• Faeomelaniini on vaaleampi pigmentti, johon liittyy lisääntynyt alttius UVR:n aiheuttamille vapaiden radikaalien vaurioille .

Punaiset hiukset, vaalea iho ja pisamat – feomelaniinin vaikutukset

Mikä on melanokortiini 1 -reseptorigeeni?

Melanokortiini 1 -reseptorigeeni (MC1R, melanocortin 1 -reseptorigeeni, MC1R = melanocortin 1 -reseptorigeeni) koodaa melanokortiinia stimuloivan hormonin reseptoria (josta käytetään myös nimitystä melanosyyttejä stimuloiva hormoni tai MSH), jota löytyy melanosyyttien pinnalta.

• MSH:n sitoutuminen MC1R:ään edistää adenylaattisyklaasia, mikä lisää solunsisäisen syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) määrää .
• Tällöin pigmenttituotanto siirtyy faemelaniinista eumelaniiniin.

MC1R:n karttatieto sijoittuu kromosomiin 16q24.3, eli se sijaitsee kromosomin 16 pitkällä varrella, kohdassa 24.3 lähellä telomeeria (kromosomin päässä oleva suojakorkki, joka lyhenee jokaisen replikaation yhteydessä) .

Mitkä ovat MC1R-geenin variantit?

MC1R-geeni on erittäin polymorfinen kaukasialaisissa populaatioissa, ja siitä on kuvattu populaatiossa yli 80 varianttia . Vaikka MC1R-geenin variantteja kantavien ihmisten tarkkaa lukumäärää on vaikea määrittää maailmanlaajuisesti, väestöpohjaisissa tutkimuksissa on arvioitu, että 1-2 % väestöstä kantaa tämän geenin varianttialleelia. Tämä määrä vaihtelee suuresti alueesta ja väestöstä riippuen.

Populaatioissa, joilla on pohjoiseurooppalaista syntyperää:

• Neljä MC1R-geenin varianttia (V60L, V92M, R151C ja R160W) esiintyy 5 %:n frekvenssillä
• Viisi MC1R-geenin varianttia (D84E, R142H, I155T, R163Q ja D294H) esiintyy 1 – 5 %:lla populaatiosta
• Muiden alleelien frekvenssillä alle 1 %:n .

Mitä ovat MC1R-geeniin liittyvät fenotyypit?

Fenotyypillä tarkoitetaan geeniin liittyviä havaittavia ominaisuuksia; MC1R-geenin tapauksessa liittyvä fenotyyppi on hiusten väri.

Tukanväri on autosomaalinen resessiivinen ominaisuus, jota MC1R-geeni ilmentää.

• Suurimmalla osalla henkilöistä, joilla on puhdas punainen tukanväri (RHC), on homotsygootti kahdelle MC1R-geenin varianttialleelille.
• Suuren penetranssin geenit (nimittäin R151C, R160W, D294H ja D84E) merkitään ”R”-merkinnällä, ja ne johtavat homotsygoottisina (RR) lähes aina punaisiin hiuksiin.
• Henkilöt, joilla on mansikanvaalea tai punaruskea hiusväri, ovat heterotsygoottisia ja kantavat vain yhtä hypomorfista varianttialleelia (Rr).

Eivät kaikki MC1R-varianttitapaukset liity punaisiin hiuksiin.

• V60L-, R163Q- ja V92M-variantit, joita merkitään merkinnällä ”r”, eivät tuota punaisia hiuksia, kun ne esiintyvät yhdessä erittäin penetroivien alleelien kanssa, mikä johtuu joko lievästä toiminnallisesta heikkenemisestä tai cAMP-reitin normaalista kytkeytymisestä.
• V60L on yleinen yleisessä ei-RHC-populaatiossa (15 %≤), mukaan lukien aasialaiset populaatiot ja valkoihoiset, joilla on tummempi iho, ja sitä pidetään hiljaisena mutaationa .

Mitkä ovat MC1R-varianttien kliiniset piirteet?

Henkilöillä, jotka kantavat homotsygoottista (RR) tai yhdistelmäheterotsygoottista (Rr) R-alleelia, on usein vähintään yksi seuraavista ominaispiirteistä:

• Jokseenkin punaiset, punaruskeat tai mansikanvaaleat hiukset (päänahka ja parta)
• Heleä iho
• vaalea silmien väri
• Rypyt
• Aurinkoyliherkkyys (huono vaste ruskettumiselle ja auringon linssimäiset rusketusarpiot)
• Sukulaisia, joilla on samankaltaisia ominaisuuksia.

Mitä komplikaatioita MC1R-variantit aiheuttavat?

MC1R:n itulinjan mutaatioiden on osoitettu lisäävän ihon melanooman riskiä. MC1R-fenotyyppiset piirteet tekevät yksilöstä alttiimman ultraviolettivaurioille (UV), ja melanooma voi syntyä ilman liiallista UV-altistumista. Potilailla, joilla on MC1R-geenivariantteja, melanoomaa esiintyy useammin ja varhaisemmassa puhkeamisiässä kuin väestössä yleensä.

Muita sukusolulinjan mutaatioita, jotka lisäävät melanooman riskiä, ovat muun muassa sykliini-riippuvainen kinaasi-inhibiittori 2 A:n (CDKN2A) ja sykliini-riippuvainen kinaasi 4:n (CDK4) sukusolulinjan mutaatiot. MC1R-variantit voivat muuttaa CDKN2A:n läpäisevyyttä, lisätä melanooman ilmaantuvuutta ja vähentää melanooman puhkeamisikää jopa 21 vuodella verrattuna henkilöihin, joilla on pelkkiä CDK2NA-mutaatioita .

Joidenkin tutkimusten mukaan henkilöillä, joilla on vähintään yksi MC1R-variantti-alleeli, on 5-15-kertainen lisääntynyt alttius v-Raf-rotuisen hiiren sarkooma-virusonkogeenin onkogeenin homologin B:n (BRAF) mukanaan tuomille mutaatioille altistuville melanoomeille . Tämä havainto vaatii lisätutkimuksia, sillä muissa tutkimuksissa ei ole havaittu samaa yhteyttä.

Miten MC1R-variantit diagnosoidaan?

Huolellisesta geneettisestä sukutaulusta voidaan päätellä, onko suvussa esiintyvä MC1R-geenivariantti ja sen periytymismalli. Geneettinen testaus voi olla aiheellinen, jos suvussa on vahvasti esiintynyt melanoomaa henkilöllä, jolla on punaiset hiukset ja muita fenotyyppisiä piirteitä.

Mutta MC1R-geenivarianttien geenitestaukseen ryhdytään useimmiten tutkimustarkoituksessa. Koko koodaava alue arvioidaan kaksisuuntaisella Sangerin sekvenssianalyysillä.

Mitä voin tehdä, jos minulla on MC1R-variantti?

Henkilöiden, joilla todennäköisesti on MC1R-variantteja ja joilla on punaiset tai vaaleat hiukset, vaalea silmien väri ja pisamia, on syytä olla tietoisia siitä, että heillä on suurentunut riski sairastua melanoomaan sekä muihin ihosyöpiin.

Aurinkoturvalliseen käyttäytymiseen kuuluu auringolta suojaavan vaatetuksen käyttäminen, aurinkovoiteen säännöllinen käyttö ulkona ollessaan ja voimakkaan tai usein toistuvan auringonpolttamisen välttäminen.

Henkilöitä, jotka kantavat MC1R-varianttigeenejä, olisi kehotettava tekemään säännöllisiä itsetutkiskeluja jo varhaisaikuisuudesta lähtien ja tarkistuttamaan ihonsa koulutetun terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Varo pigmentoituneita ja ei-pigmentoituneita ihomuutoksia, joilla on seuraavat ominaisuudet:

• ”Ruma ankanpoikanen” – leesio näyttää erilaiselta kuin heidän muut leesionsa
• Leesio, joka suurenee tai muuttuu väriltään, muodoltaan ja rakenteeltaan
• Leesio, jolla on ”ABCD”-piirteitä:
  • Asymmetria
  • Rajan epäsäännöllisyys
  • Värin vaihtelu
  • Halkaisija > 6 mm (suuri koko).