MEDSAFE

Julkaistu: Huhtikuu 2004

Leflunomidi: Vakavat monijärjestelmäiset haittavaikutukset

Prescriber Update 25(1): 2-3
Huhtikuu 2004

Medsafe-toimitus

Leflunomidi on tehokas tautia muokkaava aine nivelreumassa. Sen käyttöön on liittynyt merkittäviä ja vakavia haittavaikutuksia, jotka koskevat hematologista, maksan, immuunijärjestelmän, ihotautien ja hengityselinten toimintaa. Leflunomidin pitkä puoliintumisaika saattaa viivästyttää joidenkin näiden reaktioiden häviämistä. Säännöllinen seuranta ja potilaan valistaminen varhaisista varoitusmerkeistä voi kuitenkin vähentää sairastuvuutta.

Leflunomidi, joka on tarkoitettu nivelreuman hoitoon

Tautia muuntavia reumalääkkeitä (DMARD-lääkkeitä) käytetään yhä useammin aktiivisen reumataudin varhaisessa vaiheessa.1 Leflunomidi (Arava®) on suhteellisen uusi immunomoduloiva DMARD-lääke, joka on tarkoitettu nivelreuman (RA) hoitoon. Se on pro-lääke, joka aktivoituu suolen seinämässä ja maksassa tapahtuvassa aineenvaihdunnassa ja erittyy munuaisten ja sappiteiden kautta.2 Aktiivisella metaboliitilla on pitkä puoliintumisaika (1-4 viikkoa2), mikä voi osaltaan vaikuttaa haittavaikutuksiin, jotka jatkuvat, pahenevat tai jopa ilmaantuvat sen jälkeen, kun leflunomidi on lopetettu.3,4,4

Kansainväliset haittavaikutusraportit sisältävät vakavia tapahtumia

Kansainvälinen altistuminen leflunomidille on tähän mennessä arvioitu 662 302 potilasvuodeksi.5 Vaikka leflunomidi on osoittanut tehoa joillakin aktiivista RA:ta sairastavilla potilasryhmillä, kansainväliset markkinoille tulon jälkeiset kokemukset sisältävät raportteja vakavista haitallisista reaktioista potilailla, joita on hoidettu leflunomidilla. Vaikka sekoittavia tekijöitä, kuten tunnettujen maksatoksisten tai hematotoksisten lääkkeiden (esim. metotreksaatti) samanaikainen käyttö, esiintyy monissa raportoiduissa tapauksissa, syy-yhteyttä leflunomidiin ei voida sulkea pois.3,4,6-8 Kansainvälisissä leflunomidiin liittyvissä haittavaikutusraporteissa mainitaan muun muassa seuraavat:

• Maksan haittavaikutukset, mukaan luettuna 15 maksan vajaatoiminta-tapausta (yhdeksän niistä kohtalokkaaseen lopputulokseen johtanutta).
• Hematologiset haittavaikutukset, jotka vaihtelevat neutropeniasta, trombosytopeniasta ja trombosytoosista vaikeaan pansytopeniaan.
• Dermatologiset haittavaikutukset, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä, bulloidiset purkaukset ja ihon nekroosi.
• Hengitysteiden haittavaikutukset, kuten interstitiaalinen pneumoniitti ja keuhkoinfiltraatio.
• Immuunivasteen häiriöt, mukaan lukien raportit vakavista infektioista, kuten sepsis.

Kokemukset leflunomidista Uudessa-Seelannissa ovat vertailukelpoisia

Uudessa-Seelannissa leflunomidia on arviolta määrätty 500-1500 potilaalle vuoden 2003 loppuun mennessä.5 Uudessa-Seelannissa raportoidut tämän lääkkeen haittavaikutukset ovat samankaltaisia kuin kansainvälisesti havaitut. Esimerkkejä vakavimmista paikallisista tapauksista ovat:

• Nousseet maksaentsyymit sekä neutropenia, trombosytopenia ja ripuli.
• Sepsis, joka johti monen elimen vajaatoimintaan ja kuolemaan; samanaikaisia lääkkeitä olivat metotreksaatti, ketoprofeeni ja triamsinoloni.
• Yliherkkyyspneumoniitti, joka johti hengenvaaralliseen hengitysvajaukseen. Potilas käytti leflunomidia ja metotreksaattia, mutta ei sairastunut uudelleen, kun metotreksaatti otettiin uudelleen käyttöön.
• Moninkertaiset bulloottiset purkaukset, jotka ilmenivät kolmen viikon kuluessa leflunomidin aloittamisesta ja hävisivät lopettamisen jälkeen.

Tietoisuus ja seuranta vähentävät haittavaikutusten vaikutusta

Leflunomidista markkinoille tulon jälkeen saadun kokemuksen mukaan vakavien hepaattisten, dermatologisten, hengitystie-, hematologisten ja infektioreaktioiden esiintymistiheyden arvioidaan olevan alle 1 10 000:sta (eli hyvin harvinainen). Joidenkin verihäiriöiden esiintymistiheyden on kuitenkin raportoitu olevan 1:1 000:sta 1:10 000:een (eli harvinainen).2 Huolimatta leflunomidin vakavasta haittavaikutusprofiilista se on tehokas DMARD-lääke. Kuten kaikkien lääkkeiden kohdalla, leflunomidin käyttö edellyttää sen riskien ja hyötyjen arviointia potilaskohtaisesti. Lääkkeen määrääjien on oltava tietoisia siitä, että muiden immunomoduloivien aineiden samanaikaisella käytöllä voi olla additiivinen vaikutus paitsi akuutin RA:n oireiden paranemiseen myös haittavaikutusten esiintymistiheyteen ja vakavuuteen.

Vakavien veri- ja maksahaittareaktioiden riskin minimoimiseksi kaikkien leflunomidia käyttävien potilaiden hematologista ja maksan toimintaa on seurattava. Kun hoitoa edeltävä lähtötaso on määritetty, seurataan kuukausittain ensimmäisten kuuden kuukauden ajan ja sen jälkeen 6-8 viikon välein. Jatkuvaa kuukausittaista seurantaa suositellaan, jos samanaikaisesti käytetään metotreksaattia.2 Lääkkeen määrääjiä kehotetaan tutustumaan hiljattain päivitettyynArava-tietolehtiseen2 kattavien seurantasuositusten saamiseksi.

Potilaille on kerrottava mahdollisten haittavaikutusten varhaisista varoitusmerkeistä ja heitä on kehotettava ottamaan mahdollisimman pian yhteyttä yleislääkäriin, jos heillä ilmenee seuraavia oireita: helppoja verenpurkaumia, väsymystä, kalpeutta, ihomuutoksia tai -ihottumaa, hengenahdistusta tai lisääntynyttä esiintymistiheyttä / infektioille alttiutta. Jos vakavia reaktioita ilmenee, leflunomidin aktiivisen metaboliitin pitkä puoliintumisaika saattaa edellyttää huuhtelua esimerkiksi kolestyramiinin kaltaisella aineella.2

Leflunomidi on äskettäin lisätty luetteloon Adverse Reactions of Current Concern … Tämä tarkoittaa, että lääkemääräyksiä määrääviä lääkäreitä pyydetään ilmoittamaan kaikista leflunomidiin liittyvistä haittavaikutuksista Dunedinissa sijaitsevalle haittavaikutusten seurantakeskukselle (Centre for Adverse Reactions Monitoring, CARM).

Kilpailevat etunäkökohdat (kirjoittajat): Ei ilmoitettu.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Arava-tablettien pakkausseloste. 21. syyskuuta 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomidi (Arava): hematologiset, maksan ja hengitysteiden reaktiot. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – serious hepatic, blood, skin and respiratory reactions.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Based on data delivered by Aventis Pharma Pty Limited (sponsor of Arava®), Australia in April 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 25 October 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Lontoo (UK): 12. maaliskuuta 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf

.