Mahalaukun eroosio

Laboratorioeläimet

Vaikka mikro-organismeista johtuvat tulehdustilat ovat yleensä harvinaisia mahalaukussa, apinoilla voi esiintyä erilaisia spiraalimaisia organismeja mahalaukun limakalvolla, joista joihinkin on yhdistetty lymfosyyttinen gastriitti, johon liittyy limakalvon suolistoitumista tai surkastumista.8 Myös laboratorioapinoilla on raportoitu gastriittia yhdessä Helicobacter-organismien esiintymisen kanssa.258 Kuten vastaavassa tilassa ihmisillä, sairastuneiden eläinten mahalaukussa näkyy pienten lymfosyyttien ja plasmasolujen infiltraatio limakalvolla, johon liittyy reaktiivisia tai atrofisia muutoksia ja pienten kaarevien bakteerien esiintyminen rauhasissa, mikä näkyy parhaiten Warthin-Starry-värjäyksellä. Vaikka Helicobacter pylori voi infektoida muitakin lajeja, useimmat koe-eläimet eivät näytä kehittävän kädellisillä havaittua tulehdusreaktiota.259 Poikkeuksena näyttää olevan mongolialainen gerbiili, jota pidetään valintamallina tutkittaessa gastriittia, mahahaavaa ja metaplasiaa vasteena Helicobacterpylori-infektiolle.260 C57BL-hiiret ja jotkin muut kannat näyttävät myös kehittävän samankaltaisia muutoksia vasteena Helicobacter felis -bakteerille.261

Kylmällä tai sitomisella aiheutetun stressin kokeellisesti aiheuttama mahahaava on erityisen hyvin tutkittu ilmiö jyrsijöillä.262 Laboratorioeläinten herkkyydessä tälle stressin muodolle on eroja. Esimerkiksi Sprague-Dawley-rotat näyttävät olevan vähemmän alttiita kylmään kohdistuvan stressin ulserogeenisille vaikutuksille kuin Wistar-rotat.262

Lääkkeiden aiheuttama toksisuus ruoansulatuskanavassa koe-eläimillä ja ihmisillä korreloi yleensä hyvin, vaikka lääkkeiden ulserogeenisen potentiaalin ennustamista ihmisillä eläinmallien perusteella hämärtää hyvien potilaisiin kohdistuvien vertailutietojen puute.206 Sivuvaikutusten raportoinnissa on huomattavia eroja, ja asianmukaiset vertailut edellyttävät paitsi vastaavia terapeuttisia annoksia myös vertailukelpoisia lääkemuotoja.148,263

Lisäksi voi olla melko vaikeaa määrittää, viittaavatko hoidettujen eläinten mahalaukussa esiintyvät tulehdusvauriot testattavan yhdisteen todelliseen haavaumia aiheuttavaan riskiin. On olemassa vain vähän histologisesti spesifistä tietoa lääkkeen aiheuttamasta haavaumasta mahalaukun rauhasen limakalvolla. Eroosiot ja haavaumat kehittyvät koe-eläimillä stressin, suolen sisällön ja sapen takaisinvirtauksen, happojen erityksen muutosten ja hypoksian seurauksena, jotka kaikki voivat kehittyä suurten annosten toksisuustutkimuksissa esiintyvissä olosuhteissa. Vaatimus testattavan yhdisteen antamisesta suurina annoksina voi myös johtaa tarpeeseen antaa erittäin suuria pitoisuuksia testattavaa ainetta, joka voi yksinkertaisesti vahingoittaa limakalvoja paikallisen ärsytyksen seurauksena tavalla, joka ei ole merkityksellinen kliinisessä käytännössä käytettävien terapeuttisten annosten kannalta. On esimerkiksi osoitettu, että melko harmittomien aineiden, kuten glukoosin tai natriumkloridin, hyperosmolaaristen liuosten antaminen suun kautta voi aiheuttaa rotan mahalaukun limakalvolla mahatulehduksen, verenvuotoa, eroosioita ja haavaumia264,265 . Natriumkloridin hyperosmolaaristen liuosten on myös osoitettu indusoivan CYP1A- ja CYP3A-alatyyppien sytokromi P450 -entsyymien lisääntynyttä ilmentymistä rottien mahalaukun limakalvon pinta- ja foveolaarisissa soluissa, mikä voi myös muuttaa xenobioottiaktiivisuuden ilmentymistä.265 Mahalaukun eroosioiden ja verenvuodon tunnettu yhteys uraemiaan voi ilmetä myös suurten lääkeannosten, kuten diureettien, antamisen jälkeen, kun neste- ja elektrolyyttitasapaino häiriintyy vakavasti.11 . Lääkkeiden ja stressin haavaumia aiheuttavan vaikutuksen yhteisvaikutus on myös hyvin kuvattu ilmiö.266,267 Proteiinikato ja nälkiintyminen voivat myös aiheuttaa mahahaavaumia rotilla.268

Laboratorioeläimillä on kuvattu useita erilaisia lääkkeiden aiheuttamia mahavaurioita. Tutkimus erilaisista tulehduskipulääkkeistä, joita annettiin paastoaville Sprague-Dawley-rotille identtisissä olosuhteissa, osoitti, että lääkkeet voidaan jakaa kolmeen ryhmään niiden ruoansulatuskanavan toksisuusprofiilien perusteella.269 Immunologiset lääkkeet ja antiproliferatiiviset syöpälääkkeet, kuten atsatiapriini, syklofosfamidi, metotreksaatti ja D-penisillamiini, aiheuttivat mahalaukun limakalvojen verenvuotoa, kun taas aspiriini ja sen kaltaiset lääkeaineet saivat aikaan ruoansulatuskanavan limakalvojen verenvuotoa ja haavaumia. Voimakkaat ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet indometasiini ja fenyylibutatsoni aiheuttivat mahalaukun limakalvon eroosiota ja haavaumia sekä ohutsuolivaurioita. Syövän hoidossa käytettävät uudet kohdennetut hoidot eivät kuitenkaan välttämättä kuulu näihin yksinkertaisiin luokkiin. Esimerkiksi sykliini-riippuvaisen kinaasin estäjä, joka aiheutti yksittäisten solujen nekroosia suolistossa hoidetuilla rotilla, aiheutti myös soluvaurioita (apoptoosia) mahalaukun pohjan ja pyloriksen alueilla, selvimmin basaalivyöhykkeillä ja isthmusalueilla270.

Vertailevat oraaliset kerta-annostutkimukset useista steroideihin kuulumattomista tulehduskipulääkkeistä kolmella eri annostasolla rotilla käyttäen histologista arviointia ja ulosteen verenhukan mittaamista51 Cr-merkityillä verisoluilla ovat myös osoittaneet, että eri aineet voivat aiheuttaa erilaisia haavaumakuvioita, kun niitä annetaan samanlaisissa olosuhteissa.271 Joidenkin ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, kuten aspiriinin, oraaliset kerta-annokset aiheuttivat 6 tunnin kuluttua annostelusta laajalle levinnyttä pinnallista vaurioitumista ja mahalaukun epiteelin hilseilyä, jossa oli vain vähän tai ei lainkaan tulehdusta ja joka parani täysin 2 viikkoa myöhemmin. Vaurioon liittyi ohimenevää ulosteperäistä verenhukkaa. Sitä vastoin indometasiini ja ibuprofeeni aiheuttivat sekä mahalaukun vaurioita että rajattuja, läpäiseviä haavaumia jejunumin ja ileumin mesenteriaalisella rajalla. Lisäksi haavaumia esiintyi vielä kahden viikon kuluttua, ja niihin liittyi pitkittynyt tai kaksivaiheinen verenhukka. Myös farmakokineettisillä tekijöillä voi olla merkitystä. Lipidien liukoisuus mahalaukun matalan pH:n ympäristössä voi vaikuttaa paikalliseen tunkeutumiseen limakalvoon.272

Lisäksi ruokintaolosuhteet vaikuttavat eroosioiden ja haavaumien jakautumiseen koe-eläimillä. Paastoavilla rotilla indometasiinihoidon aiheuttamia eroosioita esiintyy mahalaukun rungossa, kun taas tavanomaisesti ruokituilla rotilla ne ovat selvimmin havaittavissa ohutsuolessa. Eräässä yksityiskohtaisessa tutkimuksessa osoitettiin, että rotilla, joita ruokittiin tunnin ajan 24 tunnin paaston jälkeen ja joille annettiin kerta-annos indometasiinia kahden tunnin kuluessa ruokinnan jatkamisesta, kehittyi eroosioita ja haavaumia mahalaukun etupuolelle pääasiassa pienemmän kaarevuuden kohdalle. Paastoaville rotille annettu indometasiini aiheutti eroosioita vartalon limakalvolla.273

Myös se, että haavaumia aiheuttavien yhdisteiden krooninen anto voi aiheuttaa aivan erilaisia patologisia oireita kuin kerta-annoksen antamisen jälkeen. Aspiriinin antamisen rotille neljän viikon ajan on osoitettu stimuloivan epiteelin proliferaatiota mahalaukun rungon mutta ei antraalilimakalvon limakalvolla, mahdollisesti vaikuttamalla sykliseen adenosiini-3′,5′-monofosfaattiin (sykliseen AMP:hen) tai lisäämällä epiteelin kuoriutumisnopeutta.274 Tällainen reaktio voi olla perusta mahalaukun limakalvon lisääntyneelle vastustuskyvylle näiden aineiden kroonisia vaikutuksia vastaan. Se voi myös selittää taipumuksen haavaumien esiintymiseen antrumissa aspiriinin kaltaisten lääkkeiden kroonisen annon jälkeen, koska proliferatiivinen vaste ja oletettavasti myös sopeutumispotentiaali näyttävät olevan vähäisempiä mahalaukun limakalvon tässä osassa.

Vasteessa haavaumia aiheuttaville yhdisteille on raportoitu sekä lajien välisiä vaihteluita että kantojen välisiä eroja. Punasolujen ekstravasaatiota ja suurempia verisuonivaurioita havaittiin rotilla, joita hoidettiin aspiriinilla tai benoksiprofeenilla, kuin sioilla, jotka saivat vastaavia annoksia.275

On myös syytä kirjata, että eläinfarmakologisissa malleissa, erityisesti rottaa käyttävissä malleissa, COX-2:n estäjät ovat yleisesti ottaen vaikuttaneet vähemmän haavaumia aiheuttavilta kuin tavanomaiset steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet, mikä on sopusoinnussa niiden raportoitujen vaikutusten kanssa, joita niillä ilmoitetaan olevan potilaille.276-280 Useat kokeelliset havainnot ovat kuitenkin hämärtäneet yksinkertaista käsitystä, jonka mukaan COX-1:n esto aiheuttaa ruoansulatuskanavan vaurioita ja selektiivinen COX-2:n esto ei ole haavaumia aiheuttava.281 Esimerkiksi COX-2:n esto hidastaa mahahaavan paranemista häiritsemällä solujen proliferaatiota, angiogeneesiä ja granulaatiokudoksen kypsymistä.282 Lisäksi suurten annosten toksisuustutkimukset osoittivat, että COX-2:n estäjät voivat aiheuttaa haavaumien syntymistä ruoansulatuskanavassa. Esimerkiksi rotat, koirat ja hiiret kehittivät kaikki mahalaukun tai pyloriksen haavaumia, kun niitä hoidettiin COX-2:n estäjällä, celecoxibilla, vaikkakin distaalinen ohutsuoli näytti kärsivän selvemmin.283 Mielenkiintoista on myös se, että immunosytokemian avulla on osoitettu, että COX-2:n ilmentyminen lamina proprian interstitiaalisissa soluissa (monosyytit, makrofagit, fibroblastit ja endoteelisolut) jakaantuu etupäässä distaalisessa ileumissa, mikä on johtanut oletukseen, että tämä saattaa olla yksi tekijä, joka vaikuttaa siihen, että ileum on mahalaukkua alttiimpi COX-2:n eston haavaumia aiheuttaville vaikutuksille.284

Diureetit ja jotkin angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjät ja angiotensiini II -antagonistit on yhdistetty mahalaukun eroosioiden ja haavaumien kehittymiseen, kun niitä on annettu suurina annoksina koe-eläimille (kuva 8.3).11,285 Nämä vaikutukset näyttäisivät kuitenkin liittyvän näiden lääkkeiden liian suurten annosten aiheuttamiin vakaviin elektrolyyttihäiriöihin. Tämä on ehkä samankaltaista kuin tunnettu ruoansulatuskanavan eroosion ja verenvuodon yhteys uraemiaan. Koirat näyttävät olevan erityisen alttiita tälle vaikutukselle. Mikroskooppinen tutkimus voi osoittaa, että tämä haavaumamuoto liittyy basofiilisen maa-aineksen ja mineraalien laskeutumiseen limakalvon sidekudoksiin ja verisuoniin.286 Verisuonivaurioita, joita voi esiintyä koe-eläimissä, joita hoidetaan suurilla annoksilla sydänlääkkeitä, kuten fosfodiesteraasin estäjiä, voi esiintyä myös mahalaukun limakalvon sisäisissä verisuonissa, ja tulehdusprosessi voi levitä rauhasmaiseen limakalvoon.”

Lymfosyyttien aiheuttama mahalaukun tunkeutuminen lymfosyytteihin rotilla, joita hoidettiin ihmisen rekombinantti-interleukiini 2:lla, ilman että ilmeni haavautumista, raportoitiin osana tämän aineen aiheuttamaa monijärjestelmäistä osallisuutta287.”[2[.3.2.1].