Lil Wayne aloitti uransa melkein uutukaisena, etelän kovaa hiphopia esittävänä esiteini-ikäisenä. Vuosien kypsymisen ja tuottoisan tuotannon myötä, jonka aikana hänen humorististen ja sanaleikkejä sisältävien riimiensä esitystapa muuttui vähitellen helisevästä ja nyrkkeilevästä pössyttelystä pilvessä olevaksi ja räsähtäneeksi, hänestä kehittyi miljoonia kappaleita myyvä artisti, jolla on massiivinen teos, joka on niin kekseliäs ja ovela, että hänen väitteensä ”parhaasta elossa olevasta räppäristä” on harkitsemisen arvoinen. Wayne debytoi 12-vuotiaana, sai ensimmäisen platinasertifikaattinsa vain viisi vuotta myöhemmin Hot Boys -yhtyeen jäsenenä, ja heti sen jälkeen hänestä tuli mahtava sooloartisti Tha Block Is Hot -albumillaan (1999), joka oli hänen ensimmäinen 12:sta Billboard 200 -listan Top Ten -albumistaan. Jatkuvan tuotannon aikana, johon kuului paitsi menestyksekkäitä täyspitkiä levyjä myös mainetta lisääviä mixtapeja ja esiintymisiä Destiny’s Childin ”Soldierin” (2004) kaltaisissa pophiteissä, hän saavutti valtavirran supertähden aseman Tha Carter III:lla (2008). Kolminkertaista platinaa kerännyt albumi tuotti ykköshitin ”Lollipop” ja kuudenneksi sijoittuneen jatko-osan ”A Milli”, ja se sai kolme Grammy-palkintoa, muun muassa parhaan rap-albumin. 2010-luvulla Wayne jatkoi lukuisista oikeudellisista ja luovista taisteluista huolimatta säännöllistä läsnäoloaan listojen yläpäässä albumeilla, kuten Tha Carter IV (2011) ja I Am Not a Human Being II (2013), lisäsinkuilla, jotka ovat murskaavia, ja jatkuvasti pidentyvällä listalla yhteistyökumppaneiden hittejä, kuten moninkertaista platinaa saaneella ”Sucker for Painilla” (Suicide Squadin soundtrackille vuonna 2016) ja ”I’m the Onella” (”I’m the Onella”) (DJ Khaledin kanssa vuonna 2017). Jälkimmäisen hitin jälkeen Wayne on ollut Billboard 200 -listan kärjessä peräkkäisillä LP-levyillä Tha Carter V (2018) ja Funeral (2020). Hän on julkaissut myös useita albumin ulkopuolisia kappaleita, kuten vuoden 2020 ”NFL” ja vuoden 2021 ”Ain’t Got Time”.
Syntyjään Dwayne Michael Carter, Jr. ja kasvanut New Orleansin pahamaineisella Hollygroven kaupunginosassa, Lil Wayne oli suoranainen A-oppilas, mutta ei koskaan tuntenut todellista älykkyyttään ilmaistavan minkäänlaisen todistuksen kautta. Hän koki musiikin olevan paras tapa ilmaista itseään, ja otettuaan nimen Gangsta D hän alkoi kirjoittaa riimejä. Yhdistämällä vahvan työmoraalin ja aggressiivisen itsensä mainostamisen 11-vuotias sai Cash Money -levy-yhtiön vakuuttuneeksi siitä, että hän ottaisi hänet töihin, vaikka kyse olisi ollut vain satunnaisista töistä toimiston ympärillä. Vuotta myöhemmin talon oma tuottaja Mannie Fresh yhdisti hänet 14-vuotiaan B.G:n kanssa ja nimesi kaksikon B.G.’z:ksi. Vaikka vain B.G:n nimi näkyi kannessa, vuoden 1995 True Story -albumi on sittemmin hyväksytty B.G.’z:n debyyttialbumiksi sekä fanien että Cash Money -levy-yhtiön toimesta. Vuonna 1997 julkaistun Chopper City -albumin piti olla jatko-osa, mutta kun Wayne ampui vahingossa itseään rintaan 9 mm:n pistoolilla, siitä tuli B.G:n soolojulkaisu.
Samana vuonna hän otti virallisesti nimimerkin Lil Wayne, pudottaen ”D” etunimestään erottaakseen itsensä poissaolevasta isästä. Hän liittyi B.G.:n, Juvenilen ja Young Turkin kanssa toiseen Fresh-projektiin, teini-ikäiseen hardcore-rap-ryhmään The Hot Boys, joka julkaisi debyyttialbuminsa Get It How U Live! vuonna 1997. Kaksi vuotta myöhemmin Cash Money allekirjoitti jakelusopimuksen suuren Universal-levy-yhtiön kanssa. Mainstream-jakelu auttoi samana vuonna Hot Boysin albumin Guerrilla Warfare nousemaan Billboardin Top R&B/Hip-Hop Albums -listan ykköseksi. Vuonna 1998 Lil Wayne esiintyi Juvenilen hittisinglellä ”Back That Thing Up” tai ”Back That Azz Up”, joka ilmestyi Juvenilen albumilla 400 Degreez. Wayne aloitti soolouransa vuotta myöhemmin albumilla Tha Block Is Hot, joka sisälsi hittisinglen nimikkokappaleen. Se saavutti tuplaplatinaa, mutta räppäri oli edelleen tuntematon Väli-Amerikassa, sillä hänen hardcore-riiminsä ja raju Cash Money -soundinsa eivät olleet vielä levinneet. Hänen toinen albuminsa Lights Out (2000) ei saavuttanut edeltäjänsä menestystä, mutta siitä tuli kultainen, ja kun hän esiintyi Big Tymersin hittisinglellä #1 Stunna, hänen yleisönsä oli varmasti kasvamassa. Vaikka Fresh oli ensisijaisesti vastuussa hänen uransa käynnistämisestä, Wayne oli nyt paljon lähempänä Freshin Big Tymer -toveria ja Cash Money -yhtiön toimitusjohtajaa Birdmania. Kun Juvenile jätti levy-yhtiön, Wayne – tai ”Birdman Jr.”, kuten hän itseään kutsui – osoitti uskollisuuttaan toimitusjohtajalleen julkaisemalla albumin, jonka nimi oli paljon kuumempi kuin Juvien läpimurto. 500 Degreez ilmestyi vuonna 2002, ja vaikka se saavutti kultaa, huhut alkoivat liikkua Cash Moneyn talousongelmista ja mahdollisesta tuhosta. Loput Hot Boys -yhtyeestä olivat loikanneet, ja Waynen suunniteltu albumi vuodelle 2003 hylättiin, ja sen sijaan siitä julkaistiin underground-mixtape Da Drought.
Wayne ihastui mixtape-maailmaan sen jälkeen, kun Da Drought herätti niin paljon huomiota hiphop-lehdissä. Hän käytti näitä underground-julkaisuja rummuttaakseen odotusta seuraavaa virallista albumiaan, läpimurtoalbumia Tha Carteria varten. Vuonna 2004 julkaistu albumi vaikutti toisaalta tutulta Mannie Freshin tuotannon ansiosta, mutta kannessa esiintyvä Wayne oli rastatukkainen yllätys, ja hänen kappaleisiin tekemänsä riimit osoittivat merkittävää kasvua. Myös hänen markkinointitaitonsa olivat terävöityneet, eikä ollut erehdys, että albumin hittisinglessä ”Go DJ” mainittiin hiphopin suurimmat tastemakerit jo otsikossa. Se nousi singlelistalla sijalle viisi, ja kun Wayne oli vierailemassa Destiny’s Childin kolmossinglellä ”Soldier”, Wayne oli virallisesti ylittänyt rajan. Toisaalta hänen katu-uskottavuuttaan tukivat vuonna 2005 julkaistut mixtapit, kuten DJ Draman kanssa julkaistut Dedication ja DJ Khaledin kanssa julkaistu Tha Suffix. Cash Money -yhtiön tulevaisuus ei ollut enää epävarma, eivätkä perinteiset musiikkibisneksen säännöt näyttäneet enää pätevän, sillä kappaleita vuoti internetiin ja eri DJ:iden mixtapeille. ”Get Something” oli toinen rohkea veto, sillä siihen tehtiin Universalin rahoittama video ilman, että kappaletta olisi koskaan julkaistu virallisesti.
Vaihtoehtoisen markkinointijärjestelmänsä toimi täydellä teholla, joten Tha Carter II:n rantautuminen vuonna 2005 oli suuri tapahtuma, sillä se myi julkaisuviikollaan yli neljännesmiljoona kappaletta. ”Fireman” ja ”Shooter” Robin Thicken kanssa julkaistiin sinkkuina, ja albumi — jolla ei ensimmäistä kertaa ollut Mannie Freshin tuotantoa — saavutti platinaa. Se esitteli myös hänen Young Money -ryhmänsä, jossa esiintyivät Curren$y ja Nicki Minaj, ja alun perin mukana oli bonuslevy, jossa oli Waynen parhaita hittejä Swishahousen DJ Michael ”5000” Wattsin ruuvaamana ja pilkkomana. Vuotta myöhemmin hän teki yhteistyötä Birdmanin kanssa Like Father, Like Son -albumilla, joka sisälsi hittisinglen ”Stuntin’ Like My Daddy”. Hänen mixtapensa tulvivat edelleen undergroundiin, mukaan lukien upea Dedication 2, jonka kannessa oli ikoninen kuva räppäristä sekä paljon puhuttu kappale ”Georgia…Bush”, myrkyllinen vastaus presidentti George W. Bushin Katrina-katastrofin käsittelyyn. Ilman virallista jatkoa Tha Carter II:lle, lukuisat yhteistyökappaleet pitivät räppärin valtavirrassa: Chris Brownin ”Gimme That”, Fat Joen ”Make It Rain” ja Playaz Circlen ”Duffle Bag Boy” olivat kolme suurinta hittiä.
Tha Carter III luvattiin vuodeksi 2007, mutta se ilmestyi vasta vuotta myöhemmin, mikä sai Waynen maineen viivästyneistä julkaisuista. Osa ongelmaa oli albumin kappaleiden luvattomat vuodot, mitä vastaan taisteli samana vuonna julkaistu virallinen ladattava EP The Leak. Tha Carter III ilmestyi toukokuussa 2008, ja sitä edelsi listaykköshitti ”Lollipop”, ja se myi yli miljoona kappaletta ensimmäisellä julkaisuviikollaan. Esiintyminen Saturday Night Live -ohjelmassa ja kourallinen Grammy-palkintoja – mukaan lukien paras rap-albumi – puhuivat Waynen valtavirran hyväksymisestä. Hän esiintyi myös tuon vuoden Country Music Awards -gaalassa Kid Rockin kanssa, mutta rapin sijaan hän soitti kitaraa. Kitaransoitto oli osa Waynen uutta sitoutumista rockmusiikkiin, mukaan lukien hänen apunsa Kevin Rudolfin sopimuksen tekemisessä Cash Moneyn kanssa sekä esiintyminen Rudolfin massiivisessa hitissä ”Let It Rock”. Hänen suunniteltua rock-albumiaan esiteltiin vuoden 2009 singlellä ”Prom Queen”, mutta kun albumi ei saavuttanut luvattua huhtikuun julkaisua, musiikkilehdistö alkoi kuvata räppäriä myöhästyneiden katupäivien kuninkaana. Huolimattomana Wayne eteni Young Money -ryhmänsä kanssa ja julkaisi samana vuonna underground-mixtapen Young Money Is the Army, Better Yet the Navy, maanpäällisen singlen ”Every Girl” sekä virallisen albumin We Are Young Money. Hänen rock-albuminsa Rebirth ilmestyi vihdoin vuoden 2010 alussa, ja samaan aikaan Wayne tuomittiin yhdeksän kuukauden vankeusrangaistukseen rikollisesta aseen hallussapidosta. Räppäri saattoi olla kaltereiden takana Riker’s Islandilla, mutta se ei estänyt hänen kymmenen kappaleen EP:nsä, I Am Not a Human Being, ilmestymistä syyskuussa 2010. Tha Carter IV julkaistiin vihdoin vuonna 2011 yhdessä sen aloitussinglen ”6 Foot 7 Foot” kanssa. Albumi nousi Billboard 200 -listan kärkipaikalle.
Vuonna 2013 Wayne julkaisi toisen I Am Not a Human Being -levyn, jota ei häirinnyt kritiikki siitä, että hänen Future-kappaleeseen ”Karate Chop” kirjoittamansa kiistanalainen säkeistö – hän viittasi Emmett Tilliin, mustaan teini-ikäiseen, jonka valkoiset miehet murhasivat julmasti vuonna 1955 – oli mauton. Albumi debytoi sijalla kaksi ja sisälsi singlet ”No Worries” ja ”Love Me”. Seurasi sarja toistuvasti viivästyneelle Tha Carter V:lle tarkoitettuja singlejä, ja ”Believe Me”, jossa oli mukana Drake, oli lisäys Waynen platinasertifioitujen hittien varastoon. Toinen kappale — ”Nothing But Trouble” featuring Charlie Puth — julkaistiin vuonna 2015 panoksena elokuvan 808 soundtrackiin: The Movie. Samana vuonna — hyvittääkseen fanien pettymyksen Tha Carter V:n viivästymisestä — Wayne julkaisi itse Sorry 4 the Wait 2:n.
Vuoteen 2016 mennessä Wayne oli sotkeutunut oikeustaisteluun Birdmanin ja Cash Money Recordsin kanssa, mikä vaikeutti Tha Carter V:n kohtaloa entisestään. Nämä jatkuvat viivästykset saivat aikaan sen, että Wayne julkaisi Free Weezy Albumin, vielä yhden mixtapen, jolla hän yritti saada faninsa rauhoittumaan. Vuoden loppuun mennessä hän julkaisi muistelmateoksen Riker’s Islandilla viettämästään ajasta (Gone ’Til November) ja teki uuden hitin ”Sucker for Pain” -nimisellä kappaleella, joka julkaistiin yhteistyössä listaykköseksi nousseen Suicide Squadin soundtrackilla. All-star-kappale oli Billboardin rap-listan kärjessä ja nousi R&B/hip-hop-listan kolmanneksi. DJ Khaledin ”I’m the One” nousi seuraavana vuonna yhdeksi Waynen suurimmista yhteistyökappaleista, joka nousi pop-listan kärkeen matkalla viisinkertaiseen platinaan. Ensisijaisesti yhteistyö jatkui pitkälle vuoteen 2018, mukaan lukien osallistuminen Future-vetoiselle Superfly-soundtrackille, kunnes Wayne lopulta julkaisi usein synkän Tha Carter V:n, joka on Carter-sarjan listaykköseksi noussut päätöslevy. Liityttyään blink-182:een vuonna 2019 co-headlining-kiertueelle ja mashup-singleen ”What’s My Age Again/A Milli” Wayne sai valmiiksi albumin 13, Funeral. Mukana oli laaja valikoima vierailevia MC:itä – muun muassa Jay Rock, Lil Baby ja XXXTentacion – sarja julkaistiin tammikuussa 2020 ja se nousi Billboard 200 -listan kärkeen. Saman vuoden heinäkuussa Wayne julkaisi uudelleen vuoden 2015 mixtapensa Free Weezy Album nimellä FWA. Projekti oli nähnyt viisi vuotta aiemmin yksinoikeusjulkaisun vain yhdessä suoratoistopalvelussa, mutta laajempi julkaisu oli selvästi erilainen, sillä joitakin kappaleita oli jätetty kokonaan pois ja kappaleista, jotka aiemmin sisälsivät puhdistamattomia näytteitä, oli tehty uudet miksaukset. Albumiin kuulumaton kappale ”Ain’t Got Time” featuring Fousheé, saapui vuonna 2021.