Mann aloitti uransa 18-vuotiaana esiintymällä useissa televisiomainoksissa. Vuonna 1996 hän esiintyi elokuvassa The Cable Guy, jota seurasivat esiintymiset elokuvissa Freaks & Geeks, Sam Weismanin George of The Jungle Brendan Fraserin rinnalla, Big Daddy Adam Sandlerin kanssa, Orange County Jack Blackin vastapäätä ja The 40-Year-Old Virgin Steve Carellin kanssa.
Vuonna 2007 Mann näytteli Seth Rogenin ja Paul Ruddin rinnalla Judd Apatow’n ohjaamassa elokuvakomediassa Knocked Up (Tyrmäämällä minut!)
Maanin tähdittämässä elokuvassa Knocked Up, joka keräsi maailmanlaajuisesti yli 218 miljoonaa dollaria. Hänen suorituksensa toi hänelle ylistäviä arvosteluja ja Chicagon elokuvakriitikkojen yhdistyksen ehdokkuuden parhaasta miessivuosasta. Elokuva voitti People’s Choice Awardin ”Favorite Movie Comedy” -palkinnon, nimettiin yhdeksi AFI:n ”Top Ten Films of the Year” -elokuvaksi ja sai Broadcast Film Critics Associationin ”Best Comedy” -palkintoehdokkuuden.
Vuonna 2009 Mann liittyi uudelleen yhteen Big Daddy -elokuvansa toisen pääosaparinsa Adam Sandlerin ja Knocked Up -elokuvansa toisen pääosaparin, Seth Rogenin, kanssa elokuvassa ”Funny People”. Elokuva pääsi monille vuoden kymmenen parhaan listoille, kuten The New Yorker ja The New York Times. Elle-kirjailija Mickey Rapkin sanoi, että ” omistaa vuoden 2009 Funny People -elokuvan toisen puoliskon, jossa hänen hahmonsa tekee epätodennäköisimmän asian, jonka nainen voi tehdä suuren studion elokuvassa: hänellä on suhde ex-poikaystävän kanssa hetken mielijohteesta”. Samana vuonna Mann näytteli myös Burr Steersin menestyskomediassa 17 Again Zac Efronin ja Matthew Perryn vastapuolella, joka tuotti maailmanlaajuisesti yli 125 miljoonaa dollaria.
Mann nähtiin myös indie-hitissä I Love You Phillip Morris Jim Carreyn ja Ewan McGregorin rinnalla. Se sai ensi-iltansa vuoden 2009 Sundance-elokuvafestivaaleilla, ja julkaisunsa jälkeen se sai kriitikoiden suosiota, mukaan lukien ehdokkuuden ”Paras komedia” Broadcast Film Critics Associationin vuoden 2011 palkinnon saajaksi. Mann näytteli Elizabeth Banksin rinnalla myös Barbara Davilmanin ja Liz Dubelmanin kirjaan perustuvassa elokuvassa Mitä minä ajattelin, joka kuvattiin vuonna 2009, mutta jota ei koskaan julkaistu.
Vuonna 2011 Mann näytteli vastapäätä Ryan Reynoldsia ja Jason Batemania David Dobkinin komediassa The Change-Up. Hän lainasi myös äänensä ”Lindalle”, ihmisen päähenkilölle Carlos Saldanhan animaatioelokuvassa Rio, joka tuotti maailmanlaajuisesti yli 484 miljoonaa dollaria ja jossa ääninäyttelijöinä esiintyivät myös Jamie Foxx ja Anne Hathaway; sekä Jonah Hillin animoituun FOX-televisiosarjaan Allen Gregory nimihenkilön toisen luokan opettajana.
Mann jatkoi ääninäyttelytyötään vuonna 2012 roolillaan Chris Butlerin ja Sam Fellin 3D-animaatiossa, stop motion -elokuvassa ParaNorman.
Joulukuussa 2012 hän esiintyi vastapäätä Paul Ruddia Apatow’n elokuvassa This Is 40, joka on jatko-osa elokuvalle Knocked Up. Elokuva yhdisti ensimmäisen elokuvan kolmikon uudelleen, ja Mann ja Rudd toistivat hahmonsa. Jatko-osan käsikirjoitti ja ohjasi Judd Apatow, ja siinä oli mukana pariskunnan kaksi tytärtä. Toisin kuin Knocked Upissa, This Is 40 keskittyi täysin Mannin hahmoon ja hänen perheeseensä. Elle Magazinen varhaisessa reaktiossa Mannin esityksestä todetaan, että ” doesn’t just walk off with scenes-she steals the show”. Broadcast Film Critics Association oli ehdolla parhaasta komedianäyttelijättärestä This Is 40:stä.
Vuonna 2013 Mann esiintyi Sofia Coppolan The Bling Ring -elokuvassa Emma Watsonin kanssa. Todellisten tapahtumien innoittama elokuva seuraa ryhmää kuuluisuuspakkomielteisiä L.A.:n teinejä, jotka murtautuivat julkkisten koteihin seuraamalla heidän olinpaikkojaan internetissä.
Vuonna 2014 hän kertoi Makersin 2. tuotantokauden jakson ”Women in Comedy”: Women Who Make America.
Vuonna 2018 Mann näytteli yksinhuoltajaäitiä seksikomediassa Blockers ja palasi yhteen Steve Carellin kanssa elokuvassa Welcome to Marwen.