Haluatko tietää lisää mRNA:sta ennen COVID Jabia?

Lääkärit alkavat kääriä hihojaan muutaman viikon kuluttua saadakseen ensimmäiset annokset COVID-19-rokotteita, joissa molemmissa rokotteissa käytetään mRNA-tekniikkaa immuunivasteen aikaansaamiseksi.

Sille, jotka haluavat lisätietoa mRNA-rokotteiden ja -terapian historiasta ja tieteellisestä näkökulmasta ennen rokotteensa saamista, on tässä alkuopas.

Miten se toimii

Biologisesti sanansaattaja-RNA transkriboituu DNA:sta ja kulkeutuu solun sytoplasmaan, jossa ribosomit kääntävät sen proteiineiksi.

Pfizerin/BioNTechin ja Modernan rokotteissa syntetisoitua mRNA:ta verhotaan lipidin nanohiukkasiin, jotta se voi injektionnin yhteydessä väistää immuunijärjestelmän. Kun se on solun sisällä, ribosomit ryhtyvät pumppaamaan SARS-CoV-2:n piikkiproteiinia.

Immuunijärjestelmä reagoi sitten tähän proteiiniin, jolloin se saa immuniteetin virusta vastaan ilman, että se on koskaan saanut tartunnan.

Lopultaan sen sijaan, että lääketehtaat tuottaisivat proteiineja kalliilla ja hankalalla prosessilla, mRNA:n avulla elimistö huolehtii siitä. Kyky tuottaa mRNA:ta niin nopeasti on yksi syy siihen, että nämä rokotteet ovat etulyöntiasemassa maailmanlaajuisessa kilpailussa COVID-19-rokotteesta.

Ei ole koskaan ennen tehty?

Tämä ei ole täysin totta. Vaikka mRNA-rokotetta ei ole koskaan ollut markkinoilla missään päin maailmaa, mRNA-rokotteita on testattu ihmisillä jo aiemmin ainakin neljää tartuntatautia vastaan: raivotautia, influenssaa, sytomegalovirusta ja zikaa.

Saksalainen biotekniikkayritys CureVac julkaisi vuonna 2017 The Lancet -lehdessä tulokset mRNA-raivotautirokotteensa vaiheen I tutkimuksesta, ja tämän vuoden tammikuussa yritys julkaisi lehdistötiedotteella tulokset matala-annoksisen raivotautirokotteensa vaiheen I tutkimuksesta.

Viime vuonna Moderna ja saksalaistutkijat julkaisivat kahden influenssarokotteen mRNA-rokotteen vaiheen I tulokset. Tammikuussa Moderna julkisti tulokset sytomegalovirusta vastaan tarkoitetun mRNA-rokotteen vaiheen I tutkimuksesta, ja juuri viime huhtikuussa pandemian riehuessa yhtiö julkisti väliaikatietoja zikaa vastaan tarkoitetusta mRNA-rokotteestaan.

Nature Reviews Drug Discovery -lehdessä julkaistussa artikkelissa Drew Weissman, MD, PhD, Pennsylvanian yliopistosta Philadelphiasta ja mRNA-teknologian varhainen edelläkävijä, ja hänen kollegansa kirjoittivat, että raivotauti- ja influenssarokotteiden mRNA-rokotteiden varhaistulokset ”olivat jokseenkin vaatimattomia, ja ne johtivat varovaisempiin odotuksiin prekliinisen menestyksen siirtämisestä klinikkaan”.”

Ryhmä totesi, että molemmissa kokeissa immunogeenisuus oli ihmisillä ”vaatimattomampaa kuin eläinmallien perusteella odotettiin, mikä on ilmiö, joka on havaittu myös DNA-pohjaisten rokotteiden kohdalla, eivätkä sivuvaikutukset olleet vähäpätöisiä.”

Joitakin viitteitä immunogeenisuudesta voidaan saada myös COVID-rokotekokeista. Pfizer/BioNTech-rokotteen lopulliset huipputulokset osoittivat 95 prosentin tehokkuutta oireisen infektion estämisessä kahden kuukauden kuluessa toisesta annoksesta. Modernan rokotteen teho oli 94,1 prosenttia faasin III lopullisissa tuloksissa. Molemmat tuotteet vaikuttivat erittäin tehokkailta sekä vakavien sairauksien että lievempien tapausten ehkäisyssä.

Näiden vaikutusten pysyvyys on edelleen avoin kysymys. Modernan tuotteen vaiheen I tutkimuksesta saadut seurantatiedot, jotka kattoivat neljä kuukautta ensimmäisen annoksen jälkeen, osoittivat kuitenkin, että neutraloiva vasta-ainevaste pysyi, vaikkakin sen määrä väheni hieman tuona aikana erityisesti iäkkäämmillä osallistujilla.

Mitä tiedämme turvallisuudesta?

Vaikka influenssa- ja raivotautirokotteet vaikuttivat ”turvallisilta ja kohtuullisen hyvin siedetyiltä”, kirjoittivat Weissman ja hänen kollegansa, tutkimuksissa ilmeni ”keskivaikeita ja harvinaisissa tapauksissa vakavia injektiokohdan sisäisiä tai systeemisiä reaktioita”.”

”

Heidän pääasialliset turvallisuushuolenaiheensa, joita heidän mukaansa olisi seurattava tarkoin tulevissa tutkimuksissa, liittyivät paikalliseen ja systeemiseen tulehdukseen sekä ”ilmaistun immunogeenin” ja mahdollisten itsereagoivien vasta-aineiden tarkkailuun.”

”Mahdollinen huolenaihe saattaisi olla se, että jotkin mRNA:han perustuva rokotealustat indusoivat voimakkaita I-tyypin interferonivasteiden syntyjä, jotka on liitetty tulehduksen lisäksi mahdollisesti myös autoimmunisuuteen,” he kirjoittivat. ”Näin ollen sellaisten henkilöiden tunnistaminen, joilla on kohonnut autoimmuunireaktioiden riski ennen mRNA-rokotusta, voi mahdollistaa kohtuullisten varotoimien toteuttamisen.”

Tekijät totesivat myös, että solunulkoinen RNA voi edistää turvotusta, ja viittasivat tutkimukseen, joka osoitti, että se ”edisti veren hyytymistä ja patologista trombinmuodostusta”.”

”Turvallisuuden arviointia on siksi jatkettava, kun erilaisia mRNA-modaliteetteja ja annostelujärjestelmiä hyödynnetään ensimmäistä kertaa ihmisillä ja testataan suuremmissa potilasryhmissä”, he kirjoittivat artikkelissa, joka julkaistiin vuonna 2018.”

Systeemisiä vaikutuksia on varmasti havaittu kahdella mRNA-COVID-rokotteella, ja uutislähetyksissä on siteerattu osallistujia, joiden mukaan osallistujat valittivat oireista, jotka muistuttivat kuin ”pahaa flunssaa”. Vaikka Pfizer/BioNTech ei raportoinut vakavista turvallisuusongelmista COVID-19-rokotteessaan, potilaat kokivat 3. asteen väsymystä 3,8 %:lla ja päänsärkyä 2 %:lla.

Miksi aiemmat rokotteet pysähtyivät?

”Tärkeä tekijä on se, että ei ole tunnetta kiireellisyydestä”, kertoi tohtori Dennis Burton Kalifornian La Jollassa sijaitsevasta Scripps Translational Research -rokoteklinikasta MedPage Todaylle.

Zika on saatu suhteellisen hyvin hallintaan, raivotautirokotteet ovat jo riittävän tehokkaita, ja influenssa on edelleen vaikea kohde, Burton sanoi.

Vaikka siedettävyys saattoi olla ongelma, turvallisuus ei ollut, hän sanoi. ”Isännän kromosomeihin ei ole riskiä, ja mRNA:n ja proteiinin tasot laskevat ja poistuvat.”

”Tiedämme yleisesti ottaen, että yleinen lähestymistapa on melko turvallinen”, Burton sanoi, mutta huomautti, että on tärkeää, että haittatapahtumia seurataan ja että niitä valvotaan.”

Hän varoitti, että jo pelkkä COVID-19:n rokotettavien ihmisten suuri määrä aiheuttaa tapahtumia, ja suurin osa niistä ei todennäköisesti liity rokotteeseen. Jos ihmiset kokevat, että näihin tapahtumiin liittyviin huolenaiheisiin puututaan asianmukaisesti, heidän pitäisi suhtautua vähemmän varauksellisesti rokotteen ottamiseen ja olla taipuvaisempia auttamaan pandemian lopettamiseksi tarvittavan laumaimmuniteetin saavuttamisessa.

”Yksi niistä asioista, joista olemme eniten huolissamme, on se, että ihmiset eivät rokotu”, hän sanoi. ”Mutta tämän taudin riskit tulevat olemaan paljon suuremmat kuin rokotuksiin liittyvät riskit.”

Mitä muuta minun on tiedettävä?

Synteettisen mRNA:n lisääminen soluihin on lupaavaa myös eräänlaisena korvaavana hoitomuotona sairauksissa, joissa elintärkeiden proteiinien tuotanto on riittämätöntä tai puutteellista. Sillä voisi siis olla etuja geeniterapioihin ja proteiinien korvaamiseen verrattuna: se on vähemmän riskialtista kuin edelliset, sitä annostellaan harvemmin kuin jälkimmäisiä ja se on edullisempaa kuin kumpikaan.

Terapeuttista mRNA:ta koskeva prekliininen työ on peräisin ainakin vuodelta 1990, jolloin proteiinien tuottaminen onnistui hiirillä. Kaksi vuotta myöhemmin tutkimus osoitti, että geneettisen mutaation omaavien rottien hypotalamukseen ruiskutettu mRNA mahdollisti vasopressiinin tuotannon ja käänsi niiden diabeteksen.

Mutta nuo varhaiset tulokset eivät herättäneet merkittävää kiinnostusta mRNA-terapeuttisia lääkkeitä kohtaan mRNA:n epävakauteen, korkeaan synnynnäiseen immunogeenisuuteen ja tehottomaan toimitukseen liittyvien huolenaiheiden vuoksi, Weissman ja kollegat kirjoittivat. ”Sen sijaan alalla etsittiin DNA-pohjaisia ja proteiinipohjaisia terapeuttisia lähestymistapoja.”

Viimein vuonna 2005 Weissman ja Katalin Kariko, joka on nykyään BioNTechin vanhempi varatoimitusjohtaja, muokkasivat mRNA:ta niin, että se pystyi välttämään immuunipuolustuksen havaitsemisen ja vauhdittamaan proteiinien tuotantoa, STAT-lehdessä julkaistun artikkelin mukaan. Tätä pidetään yhtenä mRNA-terapioiden uraauurtavista hetkistä, asiantuntijat kertoivat STATille.

Sen jälkeen teknologiaa on käytetty paitsi rokotteissa tartuntatauteja vastaan myös keinona elvyttää immuunijärjestelmää syövän torjumiseksi. mRNA:ta voidaan kohdistaa kasvaimiin liittyviin antigeeneihin, joita ilmentävät pääasiassa syöpäsolut, kuten tiettyihin kasvutekijöihin. Näitä terapeuttisia – pikemminkin kuin ennaltaehkäiseviä – rokotteita on testattu useissa eri syöpätyypeissä, kuten akuutissa myelooisessa leukemiassa, multippelissä myeloomassa, glioblastoomassa, melanoomassa ja eturauhassyövässä.

Säännöllisiä terapeuttisia hoitokokeiluja on tehty vähemmän, mutta eräs huomiota herättänyt on Modernan ja AstraZenecan kehittämä mRNA-ydinvauriotautihoito, joka on tarkoitettu verisuonten kasvutekijä A:n koodaamiseen. Prekliiniset tutkimukset osoittivat uusien verisuonten muodostumista ja sydämen toiminnan paranemista, ja Nature Communications -lehdessä vuonna 2019 julkaistu diabeetikoilla tehty vaiheen I tutkimus osoitti verenkierron paranemista, mikä voisi viitata ”terapeuttiseen potentiaaliin regeneratiivisen angiogeneesin osalta”.”

Tuleeko Pfizerin ja Modernan rokotteiden ilmeinen menestys sytyttämään mRNA-terapeuttisen kehityksen aallon, jää nähtäväksi, mutta Burton varoitti, että koronaviruksen piikkiproteiini ”näyttää olevan erityisen helppo kohde.”

”Toimiiko RNA kaikissa rokotteissa?”. En usko, että voimme sanoa sitä vielä”, Burton sanoi. ”Se on valtava harppaus eteenpäin. Se on hyvin nopea valmistaa ja sillä on paljon etuja. Mutta uskon, että SARS-CoV-2 on helppo testi suhteessa joihinkin muihin viruksiin, joiden kanssa joudumme tekemisiin.”

.