Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

49-vuotiaalla naisella, jolla oli ER-positiivinen/PR-negatiivinen/HER2-negatiivinen metastaattinen rintasyöpä, ilmeni asteen 3 hepatotoksisuutta fulvestrantin, palbosiklibin ja erdafitinibin kliinisen tutkimuksen aloittamisen jälkeen. Fulvestrantti todettiin lääkkeeksi, joka todennäköisesti aiheutti tämän hepatotoksisen vaikutuksen. Tässä tapausselostuksessa selvitetään yksityiskohtaisesti tämän lääkkeen aiheuttaman maksavaurion ajoitus ja luonne, mikä lisää tukea alueelle, jota ei ole vielä riittävästi kuvattu olemassa olevassa kirjallisuudessa.

© 2020 The Author(s). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Esittely

Kliinisessä tutkimuksessa tutkitaan fulvestrantin, palbosiklibin ja erdafitinibin turvallisuutta ja tehoa ER-positiivisilla, HER2-negatiivisilla, FGFR-amplifioituneilla metastaattisen rintasyövän potilailla. Fulvestrantti on puhdas antiestrogeenilääke, jota käytetään yleisesti postmenopausaalisten naisten hoitoon, joilla on hormonireseptoripositiivinen metastaattinen rintasyöpä. Palbosiklibi on sykliini-riippuvaisten kinaasien 4 ja 6 estäjä, jota käytetään yhdessä hormonihoidon kanssa ER+/HER2-postmenopausaalisessa metastaattisessa rintasyövässä. Erdafitinibi on tutkittava pan-FGFR:n estäjä.

Hepatotoksisuus on sytotoksisen solunsalpaajahoidon yleinen sivuvaikutus, minkä vuoksi maksan toimintakokeiden seuranta solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla on välttämätöntä . Tämän kliinisen tutkimuksen lääkkeisiin on liittynyt vaihtelevasti maksatoksisuutta. Fulvestranttiin on liittynyt oireettomia, ohimeneviä, annosta rajoittamattomia seerumin maksaentsyymien kohoamisia jopa 15 prosentilla potilaista. Nämä nousut ylittävät 5-kertaisesti normaalin ylärajan vain 1-2 prosentissa tapauksista. Julkaistuja teoksia, joissa kuvataan yksityiskohtaisesti näiden fulvestrantin aiheuttamien maksavaurioiden kulkua ja ajoitusta, on hyvin vähän. Löytyi yksi tapausselostus, jossa kuvattiin fulvestranttihoidon jälkeistä kliinisesti ilmeistä maksatoksisuutta, joka korjaantui kahden viikon kuluessa .

Kirjallisuuden tarkastelu paljastaa myös vain vähän tukea palbosiklibistä johtuville kliinisesti ilmeisille maksavaurioille . On julkaistu yksi raportti, jossa kerrotaan yksityiskohtaisesti kahdesta pseudokirroositapauksesta ja maksaan liittyvästä kuolemasta 2-3 kuukauden palbosiklibihoidon jälkeen . Toisessa tapausselosteessa kerrotaan erään potilaan kohonneista transaminaaseista kolmen palbosiklibihoitojakson jälkeen. CDK4/6:n estäjien kliinisissä tutkimuksissa maksatoksisuuden osuus on yleisesti ottaen ollut alle 10 %, ja alhaisimmat luvut ovat olleet nimenomaan palbosiklibillä, jossa aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) asteen 3/4 kohoamisia raportoitiin 3,3 %:lla ja 2,3 %:lla kaikista potilaista.

Erdafitinibiä koskevaa tutkimustietoa on olemassa vain vähän, mutta toistaiseksi yleisimpiin haittatapahtumiin ei ole kuulunut hepatotoksisuutta . Yhdessä raportissa kerrotaan yksityiskohtaisesti annosta rajoittavasta hepatotoksisuustapauksesta, joka ilmeni hoitosyklin 1 päivänä 15 (C1D15). Toisella potilaalla todettiin asteen 3 AST- ja ALT-arvojen nousua C1D14-päivänä, joka korjaantui 8 päivän kuluttua annoksen keskeyttämisen jälkeen. Suurelta osin ei ole raportoitu asteen 4 hepatotoksisuudesta erdafitinibin käytön yhteydessä. ALT:n, AST:n ja alkalisen fosfataasin asteen 3 kohoamista esiintyi 3,7, 5,3 ja 2,7 %:lla kaikista potilaista.

Tässä raportissa kerrotaan yksityiskohtaisesti tapauksesta, jossa ilmeni asteen 3 hepatotoksisuutta tämän kliinisen fulvestrantti-, palbosiklibi- ja erdafitinibihoitoa sisältävän kliinisen lääketutkimuksen aloittamisen jälkeen.

Tapauskertomus

49-vuotias nainen, jolla oli ER+/PR-/HER2- rintasyöpä, jolla oli etäpesäkkeitä luuhun ja maksaan, aloitti 3. tammikuuta 2019 palbosiklibin, fulvestrantin ja erdafitinibin kliinisen tutkimuksen (C1D1). Tänä päivänä hän sai 500 mg:n lihaksensisäisen fulvestrantti-injektion, yhden 125 mg:n palbosiklibitabletin (joka otettiin kerran päivässä 21 päivän ajan, minkä jälkeen sitä pidettiin 7 päivän ajan 28 päivän syklissä) ja kaksi 4 mg:n tablettia erdafitinibiä (joka otettiin päivittäin). Maksan toimintakokeet olivat kaikki normaaleissa rajoissa tällä hetkellä. Kaksi päivää myöhemmin (C1D3) hän väsyi yhä enemmän ja sai pahoinvointia. Seuraavana päivänä (C1D4) hänellä alkoi vetinen vaalea ripuli. C1D5-päivänä hän havaitsi voimakasta kramppimaista vatsakipua oikeassa yläneljänneksessä ja keskellä vatsan seutua. Hän lopetti suun kautta otettavat kokeilulääkkeet C1D7. Tähän mennessä hänen oireensa olivat parantuneet huomattavasti, ja hänellä oli enää ajoittaista kipua oikeassa yläkulmassa. Seuraavana päivänä (C1D8) hänen maksaentsyymiarvojensa todettiin olevan selvästi koholla (taulukko 1), ja hänet otettiin Vanderbilt University Medical Centeriin lisätutkimuksia varten. Hänellä ei ollut muuttunutta mielentilaa, keltaisuutta, kuumetta tai verenvuotohäiriöitä.

Vaikka lääkkeen sivuvaikutusta epäiltiin todennäköisimmäksi potilaan akuutin maksavaurion etiologian syyksi, suoritettiin laaja työstö, jossa selvitettiin myös muita mahdollisia syitä. Hepatiitti A -paneeli, hepatiitti B -paneeli, hepatiitti C IgG ja hepatiitti D -vasta-aine olivat kaikki negatiivisia. Parasetamoli- ja etanolipitoisuudet olivat normaaleissa rajoissa. Antinukleaarinen vasta-aine oli negatiivinen. F-aktiini IgG oli negatiivinen. CMV ja EBV olivat negatiivisia. Vatsan ultraäänitutkimuksessa ei havaittu merkkejä kolekystolitiasiasta tai sappitieobstruktiosta.

Potilaan sairaalahoidon aikana hänen maksaentsyymiarvonsa jatkoivat laskevaa kehityssuuntausta, ja hän pysyi oireettomana. AST oli suurimmillaan 698 (17,45 kertaa normaalin yläraja, aste 3 NCI-kriteerien mukaan) C1D9:ssä, se laski asteeseen 2 C1D12:een mennessä, asteeseen 1 C1D13:een mennessä ja palasi normaalialueelle C1D15:een mennessä. ALT oli korkeimmillaan 893 (16,24 kertaa normaalin yläraja, aste 3 NCI-kriteerien mukaan) C1D10:ssä ja laski asteeseen 2 C1D15:een mennessä. Alkalifosfataasin huippuarvo oli 336 U/l (2,24 kertaa normaalin yläraja, aste 1 NCI-kriteerien mukaan) C1D10-päivänä, ja se pysyi asteessa 1 koko seurannan ajan. Kokonaisbilirubiini pysyi koko ajan normaalirajoissa.

Määritettiin, että tämän lääkkeen aiheuttaman maksavaurion (DILI) todennäköisin aiheuttaja oli fulvestrantti. Kolmesta tutkitusta lääkkeestä sillä on suurin todistusaineisto, joka tukee sen maksatoksisia haittavaikutuksia. Lisäksi tämä potilas ilmoitti oireiden alkamisesta pian fulvestrantti-injektion jälkeen, ja hänen oireensa paranivat seuraavan viikon aikana, vaikka hän jatkoi erdafitinibin ja palbosiklibin käyttöä. Lisäksi häntä oli aiemmin hoidettu viiden kuukauden palbosiklibihoidolla ilman haittavaikutuksia tai maksavaurioita, joten palbosiklibi ei todennäköisesti ole syyllinen. Potilaalla ei ollut 30 päivän seurannassa uusia valituksia tai haittavaikutuksia, ja hän oli aloittanut uuden hoidon.

Keskustelu

DILI on yleinen ilmiö, joka voi selittää noin 10 % kaikista akuutin maksatulehduksen tapauksista, ja se on yksi tavallisimmista syistä siihen, että lääke vedetään pois markkinoilta. Vaikka yleisimmin epäiltyjä lääkkeitä ovat parasetamoli ja antibiootit, yli 1 000 eri lääkkeen on osoitettu voivan aiheuttaa DILI:tä, mukaan lukien monet kemoterapeuttiset lääkkeet.

Erilaisten rintasyövän endokriinisten hoitomuotojen on osoitettu johtavan maksavaurioihin, mutta näiden prosessien täsmällisiä mekanismeja ei tunneta hyvin. Fulvestrantti metaboloituu laajasti maksassa sytokromi P450-entsyymin CYP3A4:n välityksellä, mutta maksasoluvaurion tarkka mekanismi on epävarma. On ehdotettu, että lääkkeen toksiset tai immunogeeniset aineenvaihduntatuotteet voivat olla vastuussa maksatoksisuudesta. Myös muiden samankaltaisten hormonihoitojen on epäilty aiheuttavan hepatotoksisuutta. Esimerkiksi selektiivisellä estrogeenireseptorimodulaattorilla tamoksifeenillä on hyvin dokumentoitu yhteys rasvamaksan ja steatohepatiitin kehittymiseen pitkäaikaisessa hoidossa, mikä johtuu sen estrogeenivaikutuksista geneettisesti alttiissa maksassa . Estrogeenisynteesiä estävien aromataasi-inhibiittoreiden on fulvestrantin tavoin havaittu aiheuttavan harvoin lieviä ohimeneviä maksaentsyymien kohoamisia, mutta tämän vahingon tarkkaa mekanismia ei ole selvitetty. Näiden hormonihoitojen jälkeistä maksatoksisuutta kuvaavan kirjallisuuden lisääntyessä näiden prosessien taustalla olevien mekanismien kuvaaminen on tärkeä tuleva tutkimusalue.

Vaikka on olemassa näyttöä fulvestrantin mahdollisesta maksatoksisuudesta, tämänhetkisessä kirjallisuudessa on hyvin vähän tämän maksavaurion ajoitusta ja kulkua kuvaavaa tietoa. Tästä tapausselostuksesta saatavien tietojen avulla tätä ajallista kulkua voidaan selventää tarkemmin. Pahoinvointia ja väsymystä esiintyi 2 päivää fulvestrantti-injektion jälkeen, ja paheneva kipu oikeassa yläneljänneksessä jatkui seuraavat 2 päivää ennen kuin se pääosin hävisi 7. päivään mennessä. AST-arvon nousu saavutti asteen 3 8 päivän kuluessa lääkkeen aloittamisesta, saavutti huippunsa 9. päivänä ja normalisoitui 15. päivään mennessä. ALT-arvojen nousu oli saavuttanut asteen 3 8. päivään mennessä, oli korkeimmillaan 10. päivänä ja laski asteeseen 2 15. päivään mennessä. Alkalifosfataasin nousu saavutti asteen 1 8. päivään mennessä, saavutti huippunsa 10. päivänä ja pysyi asteella 1 15. päivään mennessä. Aiemmissa tutkimuksissa oli saatu viitteitä siitä, että fulvestrantti voi johtaa vakaviin maksaentsyymien kohoamisiin, vaikka se onkin harvinaista. Nämä tiedot eivät ainoastaan tue tätä käsitystä, vaan antavat myös näyttöä siitä, että tämä maksatoksisuus voi olla sekä vakavaa että oireellista. Potilaamme taudinkulku viittaa myös siihen, että tämä maksavaurio on palautuva, kun lääkkeen käyttö lopetetaan. Tämä tapaus lisää ymmärrystämme harvinaisesta mutta vakavasta rintasyöpähoidon komplikaatiosta. Kun lääkkeiden aiheuttama maksatoksisuus saa yhä enemmän tunnustusta tällä alalla, meillä on paremmat valmiudet sisällyttää se erotusdiagnostiikkaan, ymmärtää, mitä on odotettavissa sen edetessä, ja olla ennakoivia sen hoidossa harkitessamme syövän vaihtoehtoisia hoitomuotoja.

Eettinen lausunto

Tämä raportti toteutettiin eettisesti potilaan suostumuksella.

Paljastuspöytäkirja

Tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Tekijöiden panos

Alyssa Schlotman hankki ja tulkitsi tiedot ja laati työn. Adam Stater, Kyle Schuler ja Judd Heideman hankkivat ja tulkitsivat tiedot ja tarkistivat työn kriittisesti. Vandana Abramson ideoi työn alkuperäisen idean, tarkisti työn ja hyväksyi lopullisen julkaistavan version.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot