Tutkimusten valinta
Kirjallisuushaun tulokset on esitetty kuvassa 1. Medline- ja EMBASE-tietokannoista tehdyt haut tuottivat 193 viitettä. Lisää 44 viittausta löytyi tekemällä laajoja hakuja valittujen artikkelien kirjallisuusluetteloista. Tunnistetuista 237 tutkimuksesta 180 tutkimusta jätettiin pois otsikon, tiivistelmän ja tarvittaessa tulososion pintapuolisen tarkastelun jälkeen. Jäljelle jääneiden 57 artikkelin koko teksti käytiin yksityiskohtaisesti läpi. Jäljelle jääneistä tutkimuksista jätettiin pois 40: Kuudessa raportissa oli mukana potilaita, joilla ei ollut konjugoitua hyperbilirubinemiaa; kuusi raporttia ei ollut tapausselosteita tai kohorttitutkimuksia; viidessä raportissa oli tutkittavat, joilla oli jo aiemmin tunnistettuja tautiprosesseja; kahdessa raportissa ei ollut yksityiskohtaista kliinistä arviointia; yhdessä raportissa oli epämääräiset sisäänottokriteerit, potilailla ei ollut peräkkäisiä potilaskohtauksia, niihin sisältyi sama potilaspopulaatio toisesta valittuun tutkimukseen kuuluvasta tutkimuksesta, tai niiden otoskoko oli alle kymmenen. Loput 17 tutkimusta muodostavat tämän katsauksen .
Kirjallisuushaun yhteenveto
Tutkimusominaisuudet ja tutkimustulokset
Taulukossa 1 on esitetty 17 tutkimusta, jotka täyttivät sisäänottokriteerit . Nämä raportit olivat kooltaan 20-249 osallistujaa ja edustivat maailmanlaajuista otosta (Yhdysvallat, Turkki, Yhdistynyt kuningaskunta, Bangladesh, Kiina, Ruotsi, Etelä-Afrikka, Iran, Nigeria, Australia, Intia ja Thaimaa). Lapset poimittiin yksittäisistä keskuksista 15 tutkimuksessa ja kokonaisilta alueilta 2 tutkimuksessa. Tähän katsaukseen sisältyi 1692 potilasta.
Taulukossa 2 on esitetty lapsuusiän konjugoituneen hyperbilirubinemian etiologiat tutkimuksittain. Humphrey ym. raportoivat 15 koehenkilöä, joilla oli ”ennenaikaisuus, sepsis ja parenteraalinen ravitsemus” . Nämä koehenkilöt ryhmiteltiin luokkaan ”muut”, koska yhtä etiologiaa ei voitu valita. Tolia ym. eivät ottaneet mukaan potilaita, joiden kolestaattinen keltaisuus hävisi kuuden kuukauden kuluttua ja joille ei siten tehty täydellistä diagnostista tutkimusta. Johnson ym. jättivät pois yhdeksän koehenkilöä, joilla oli sappitietukos, mutta jotka ”olivat joko liian sairaita tai joiden vanhemmat kieltäytyivät määrittelemästä luonteensa”, ja kahdeksan diagnosoimatonta koehenkilöä, jotka eivät palanneet uudelleenarviointiin. Kaikki nämä 17 potilasta sisällytettiin tähän katsaukseen, ja ne luokiteltiin ryhmään ”muut”. Spivak jätti pois viisi koehenkilöä, joille ”ei tehty skannauksia, koska he olivat joko liian sairaita kuljetettaviksi tai kuolivat ennen tutkimusta” . Nämä tutkittavat otettiin mukaan ja luokiteltiin ryhmään ”muut”. Motala ym. jättivät pois TPN:ään liittyvän kolestaasin, ja Danks ym. jättivät pois henkilöt, joilla oli koledokokkikysta. Yritykset ottaa yhteyttä näihin kirjoittajiin eivät tuottaneet tulosta. Huolimatta tiettyjen diagnoosien poissulkemisesta nämä tutkimukset säilytettiin.
Tulosten synteesi
Imeväisiän konjugoituneen hyperbilirubinemian etiologiat määriteltiin kategorisesti, prosesseittain ja spesifisten tautikokonaisuuksien mukaan, jos riittävät tiedot olivat saatavilla. Kategoriset etiologiat on esitetty taulukossa 3. Tähän katsaukseen kuuluvista 1692 koehenkilöstä INH ilmoitettiin 440:llä (26,0 %), EHBA:ta esiintyi 438:lla koehenkilöllä (25,9 %) ja infektio todettiin 194:llä koehenkilöllä (11,5 %). Lapsuusiän kolestaattisen keltaisuuden harvinaisempia kategorisia syitä olivat: TPN:n aiheuttama kolestaasi (109 koehenkilöä, 6,4 %), aineenvaihduntasairaus (74 koehenkilöä, 4,4 %), alfa-1-antitrypsiinin puutos (70 koehenkilöä, 4,1 %), perinataalinen hypoksia/iskeemia (62 koehenkilöä, 3,7 %), interlobulaarinen sappitiehyen vajaatoiminta (42 koehenkilöä, 2,5 %), koledokokaalikysta (36 koehenkilöä, 3,7 %), koledokoksibikysta (2,5 %), koledokoksibikysta (2,5 %) ja koledokoksibikysta (2,5 %).1 %), hypopituitarismi/hypotyreoosi (33 koehenkilöä, 2,0 %), hemolyysi (24 koehenkilöä, 1,4 %), inspissoituneen sapen oireyhtymä (23 koehenkilöä, 1,4 %), PFIC-oireyhtymä (17 koehenkilöä, 1,0 %), Alagillen oireyhtymä (16 koehenkilöä, 1,0 %) ja kystinen fibroosi (15 koehenkilöä, 0,9 %). Muiksi luokiteltuja diagnooseja esiintyi 99 tutkittavalla (5,9 %), ja ne on lueteltu taulukossa 4.
Taulukossa 5 esitetään erityiset infektioiden etiologiat, jotka liittyvät imeväisiässä esiintyvään konjugoituneeseen hyperbilirubinemiaan. Niistä 194 koehenkilöstä, joilla oli infektioperäinen etiologia, CMV todettiin 65:llä koehenkilöllä (33,5 %). Sepsis (24,7 %), synnynnäinen kuppa (10,8 %) ja E. coli -virtsatietulehdus (9,8 %) olivat seuraavaksi yleisimmät tunnistetut syyt. Sepsispotilaista 11:llä todettiin bakteeri- ja virusperäinen etiologia: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus-lajit, Klebsiella-lajit, E. coli, cocksackie B ja parainfluenssa tyyppi 3 .
Taulukossa 6 on esitetty imeväisiän konjugoituneeseen hyperbilirubinemiaan liittyviä metabolisia häiriöitä. Niistä 74 koehenkilöstä, joilla ilmoitettiin olevan jokin aineenvaihduntasairaus, galaktosemia todettiin 27 koehenkilöllä (36,5 %). Kolmentoista henkilön (17,6 %) metabolinen sairaus oli määrittelemätön. Glykogeenin varastosairauden, tyrosinemian ja raudan varastosairauden osuus oli 9,5, 8,1 ja 8,1 prosenttia.
Vääristymien riski eri tutkimuksissa
Tutkimusten koot vaihtelivat 20:stä 249:ään koehenkilöön; suurimman tutkimuksen osuus koko otoksesta oli 14,7 %, mikä vähentää valikoitumisharhan riskiä yhdistetyissä tuloksissa. Koehenkilöt edustivat 12 maata ja viittä maanosaa; kahdessa tutkimuksessa potilaat poimittiin kokonaisilta alueilta, ja loput tutkimukset edustivat kukin yhtä kliinistä paikkaa. Kahdeksan tutkimuskeskuksista oli lähetteitä. Yhdeksän tutkimuksista oli prospektiivisia ja kahdeksan retrospektiivisiä. Viidessä tutkimuksessa keskityttiin erityisiin diagnostisiin tekniikoihin sappitieatresian erottamiseksi vastasyntyneiden hepatiitista.
Tiker ym. ja Ipek ym. tutkivat vastasyntyneiden teho-osastolle otettuja potilaita. Tiker et. al:n tutkimuksessa etiologiset esiintyvyysluvut poikkesivat muiden tutkimusten vastaavista luvuista, mikä johtui oletettavasti siitä, että tutkimukseen otettiin mukaan vain alle kuukauden ikäiset vastasyntyneet.
Terminologiaan, esim. ”neonataalinen hepatiitti”, ”idiopaattinen neonataalinen hepatiitti” ja ”kolestaattinen keltaisuus”, liittyi epävarmuustekijöitä useissa tutkimuksissa . Tässä katsauksessa potilaat luokiteltiin idiopaattiseen vastasyntyneiden hepatiittiin, jos taustalla olevaa etiologiaa ei löydetty. Yachha ym. luokittelivat seitsemän tutkittavaa vastasyntyneiden hepatiitiksi ja 11 vastasyntyneiden määrittelemättömän etiologian kolestaattiseksi oireyhtymäksi; vastasyntyneiden hepatiittihenkilöt luokiteltiin tässä katsauksessa uudelleen INH:ksi ja loput luokiteltiin uudelleen ”muuksi”.
Yhdistelmädiagnoosit olivat myös harhojen lähde eri tutkimuksissa. Ipek et. al luokittelivat jokaisen tutkittavan yhden etiologian alle, mutta raportoivat, että ”suurimmalla osalla imeväisistä (80,4 %) oli samanaikaisia kliinisiä häiriöitä, jotka saattoivat vaikuttaa konjugoituneen hyperbilirubinemian kehittymiseen”. Aanpreung ym. mainitsivat 46 potilasta, joilla oli TPN:n aiheuttama kolestaasi, mutta ilmoittivat, että 41 näistä lapsista oli ennenaikaisia ja että ”TPN ei ollut ainoa syy, koska siihen saattoi liittyä muitakin syitä, kuten hypoksia, sepsis ja lääkkeiden aiheuttama”. Nämä 46 potilasta luokiteltiin TPN:ään liittyvään kolestaasiin, koska kirjoittaja päätti tunnistaa heidät sellaisiksi. Vastaavasti Humphrey ym. raportoivat 15 koehenkilöstä, joilla oli ”ennenaikaisuus, johon liittyi sepsis ja parenteraalinen ravitsemus”. Koska tämä sisälsi useita diagnooseja ilman, että yhtä diagnoosia olisi suosittu, nämä henkilöt luokiteltiin ”muihin”. Tolia et al. luokittelivat yhden potilaan sekä vastasyntyneiden hepatiitiksi että TPN:ään liittyväksi kolestaasiksi. Vaikka Downsin oireyhtymä ei ole todistettu syy konjugoituneeseen hyperbilirubinemiaan, se mainittiin etiologiana neljässä tutkimuksessa . Näissä tapauksissa, jos tunnistettiin useita diagnooseja, todennäköisintä syytä käytettiin tutkittavan luokittelussa; jos Downsin oireyhtymä oli ainoa diagnoosi, tutkittava luokiteltiin luokkaan ”muu”. Tiker et. al. tunnistivat Downsin oireyhtymän etiologiaksi kolmella tutkittavalla, joista kahdella oli samanaikaiset diagnoosit kilpirauhasen vajaatoiminta ja idiopaattinen vastasyntyneiden hepatiitti . Nämä kaksi koehenkilöä luokiteltiin luokkiin samanaikaisen diagnoosin perusteella. Fischler et al. mainitsivat Downsin oireyhtymän ainoana diagnoosina yhdellä tutkittavalla. Mowat et al. määrittivät ”kromosomaalisen trisomian” ”mahdollisesti mutta ei varmasti aiheuttavaksi” vastasyntyneiden hepatiitiksi neljällä koehenkilöllä, joilla ei ollut näyttöä muusta etiologiasta . Nämä neljä koehenkilöä luokiteltiin ”muiksi”. Aanpreung ym. mainitsivat Downsin oireyhtymän ainoana etiologiana 11 tutkittavalla.
Limitations
Infantiili konjugoitunut hyperbilirubinemia ilmenee pysyvänä keltaisuutena osana kliinistä oireyhtymää, johon voi kuulua muitakin oireita taustalla olevasta etiologiasta riippuen. Erotusdiagnoosi on laaja ja vaatii oikea-aikaista arviointia . Tässä katsauksessa esitetyt tiedot viittaavat siihen, että INH, EHBA ja infektiot (joista CMV on yleisin infektio) aiheuttavat 63,36 prosenttia kaikista tapauksista, joissa lapsilla esiintyy seerumin kohonneita konjugoidun bilirubiinin pitoisuuksia.
Diagnostisen arvioinnin tulisi perustua oireisiin, ja siihen voi sisältyä erilaisia kuvantamistutkimuksia sekä serologisia, hematologisia ja virtsatutkimuksia erilaisten infektioiden ja endokrinopatioiden varalta sekä geneettisiä testejä synnynnäisten aineenvaihduntavirheiden varalta. Vaikka EHBA:n lopullinen diagnoosi edellyttää perkutaanista maksabiopsiaa, meneillään olevassa tutkimuksessa tutkitaan vähemmän invasiivisia menetelmiä, joilla EHBA voidaan erottaa muista lapsuusiän konjugoituneen hyperbilirubinemian etiologioista.
Diagnostisen lähestymistavan epäjohdonmukaisuus on tämän katsauksen merkittävä rajoitus. Vaikka konjugoitunutta hyperbilirubinemiaa sairastavan lapsen arviointiin on olemassa yleiset ohjeet, tässä katsauksessa on otettu huomioon ennen näiden ohjeiden laatimista julkaistut raportit . Lisäksi diagnostiset käytännöt vaihtelevat maittain, ja useissa tutkimuksissa keskityttiin tietyn radiologisen testin kykyyn erottaa EHBA muista konjugoituneen hyperbilirubinemian syistä. Yhdessä nämä olosuhteet voivat aiheuttaa luontaisia eroja arvioinnissa, ja ne voivat osaltaan aiheuttaa harhaa näissä tutkimuksissa .
Myös otospopulaatioiden vaihtelevuus on mahdollinen harhan lähde. Vaikka 12 maata ja 5 maanosaa on edustettuina, Itä-Euroopasta tai Etelä-Amerikasta ei ole tietoja. Sairaudet, jotka saattavat olla ainutlaatuisen yleisiä näillä alueilla, saattavat olla aliedustettuina. Yhteenvetotiedot, jotka sisältävät koehenkilöitä kaikkialta maailmasta, saattavat olla vähemmän merkityksellisiä minkään tietyn maan kannalta, kun otetaan huomioon etiologian epätasainen jakautuminen kehittyneiden maiden ja kehitysmaiden välillä sekä idässä ja lännessä endeemiset sairaudet.
Loppujen lopuksi INH-luokan käyttäminen sisältämään kaikki lapsuusiän konjugoituneesta hyperbilirubinemiasta johtuvat idiopaattiset tapaukset on tässä katsauksessa potentiaalinen harhojen lähde. Vaikka Ipek et. al määrittelivät INH:n konjugoituneeksi hyperbilirubinemiaksi, joka jatkuu yli 3 kuukautta ilman muuta tunnistettavaa syytä , useissa tutkimuksissa ei nimenomaisesti käytetty termiä INH tai annettu määritelmää.