Duloksetiini- tai venlafaksiini-XR-hoidon ennustavat tekijät aikuispotilaiden keskuudessa, joita hoidetaan masennuksen vuoksi perusterveydenhuollon vastaanotoilla Yhdistyneessä kuningaskunnassa

Abstract

Tausta. Tieto duloksetiinin ja venlafaksiini XR:n todellisesta käytöstä masennuksen hoidossa Yhdistyneessä kuningaskunnassa on vähäistä. Tavoitteet. Selvittää duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n käytön aloittamista ennustavat tekijät. Menetelmä. Yhdistyneen kuningaskunnan General Practice Research Database -tietokannasta tunnistettiin aikuiset masennuspotilaat, jotka aloittivat duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n 1. tammikuuta 2006 ja 30. syyskuuta 2007 välisenä aikana. Duloksetiini- ja venlafaksiini-XR-hoidon aloittamisen demografiset ja kliiniset ennustetekijät tunnistettiin logistisen regression avulla. Tulokset. Duloksetiinihoidon aloittaneet potilaat () olivat 4 vuotta vanhempia kuin venlafaksiini XR:ää saaneet (). Vanhempi ikä, ennestään olemassa oleva selittämätön kipu, hengityselinsairaus ja kouristuslääkkeiden, opioidien ja verenpainelääkkeiden käyttöä edeltävä käyttö olivat yhteydessä suurempaan todennäköisyyteen aloittaa duloksetiinin käyttö verrattuna venlafaksiini XR:ään. Ahdistuneisuushäiriö ennen kauden alkua oli yhteydessä duloksetiinin saamisen pienentyneeseen todennäköisyyteen. Johtopäätökset. Duloksetiinin ja venlafaksiini XR:n aloitushoidon valintaan vaikuttivat ensisijaisesti potilaskohtaiset psyykkiset ja lääketieteelliset terveysominaisuudet. Yleislääkärit suosivat Yhdistyneessä kuningaskunnassa duloksetiinia venlafaksiini XR:n sijaan, kun kiputiloja esiintyy samanaikaisesti masennuksen kanssa.

1. Johdanto

Major depressiivinen häiriö (MDD) on mielialahäiriö, jolle on ominaista jatkuva surun tunne, läpitunkeva matala mieliala, heikentynyt kyky kokea mielihyvää ja kognitiiviset oireet, kuten keskittymisvaikeudet ja heikentynyt muisti. Masennuksen emotionaalisten ja kognitiivisten oireiden lisäksi masennuksesta kärsivillä on usein fyysisiä oireita, jotka eivät reagoi hyvin hoitoon, kuten usein esiintyvää päänsärkyä, ruoansulatusongelmia ja kroonista kipua. Kaiken kaikkiaan masennuksen oireet voivat johtaa merkittäviin häiriöihin kognitiivisessa, fyysisessä ja sosiaalisessa toiminnassa. Yhdistyneessä kuningaskunnassa masennuksen esiintyvyys on 2,6 prosenttia 16-74-vuotiaiden keskuudessa, ja naisilla se on hieman yleisempää. Yhteensä 1,24 miljoonan ihmisen arvioitiin sairastavan masennusta Englannissa vuonna 2007 . Masennuksen oireiden lievittämiseksi on saatavilla erilaisia farmakologisia hoitoja, kuten trisyklisiä masennuslääkkeitä (TCA), monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI), selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI) ja dopamiinin takaisinoton estäjiä. Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjillä (SNRI-lääkkeet), jotka ovat suhteellisen uusi masennuslääkkeiden luokka, on selektiivinen tehostava vaikutus sekä serotoniinin että noradrenaliinin välittämiseen. Venlafaksiini XR, joka otettiin käyttöön vuonna 1995 Yhdistyneessä kuningaskunnassa, on SNRI-valmiste, joka on tarkoitettu masennushäiriön, yleistyneen ahdistuneisuushäiriön, sosiaalisen ahdistuneisuuden häiriön ja paniikkihäiriön hoitoon. Vuonna 2005 markkinoille tullut duloksetiini on hyväksytty vaikean masennushäiriön, diabeettisen perifeerisen neuropaattisen kivun ja yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoon.

Viime vuosina tutkimuksissa on arvioitu SNRI-lääkkeiden tehoa verrattuna SSRI-lääkkeisiin sekä SNRI-lääkkeiden käyttöä vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla . Myös duloksetiinin ja venlafaksiini XR:n tehoa ja kustannustehokkuutta on vertailtu . Perahia ym. raportoivat duloksetiinin ja venlafaksiini XR:n samankaltaiset kokonaishyöty-riskiprofiilit kahdesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, joissa potilaat saivat joko duloksetiinia 60 mg/vrk tai venlafaksiini XR:ää 150 mg/vrk. Vaikka tärkeimmissä tehokkuustutkimuksissa ei havaittu merkittäviä eroja, suurempi osuus venlafaksiinihaaran potilaista sai 12 viikon hoidon loppuun. Duloksetiinilla hoidetut potilaat raportoivat todennäköisemmin pahoinvointia hoidosta johtuvana haittatapahtumana kuin venlafaksiinilla hoidetut potilaat, ja venlafaksiinilla hoidetuilla potilailla oli todennäköisemmin hoidon lopettamisesta johtuvia haittatapahtumia kapenemisjakson aikana kuin duloksetiinilla hoidetuilla potilailla. Lisäksi venlafaksiinihoitoa saaneilla potilailla oli suurempi todennäköisyys sairastua lopettamiseen liittyviin haittavaikutuksiin kapenemisvaiheen aikana kuin duloksetiinihoitoa saaneilla potilailla. Venlafaksiinihaarassa oli myös useammin pysyvästi kohonnut systolinen verenpaine kuin duloksetiinihaarassa kiinteän annostelun aikana. Yhdistyneen kuningaskunnan National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) suosittelee tällä hetkellä molempia lääkkeitä masennuksen toisen linjan hoidoksi. Markkinoille tulon jälkeisten raporttien perusteella, jotka viittasivat venlafaksiini XR:n mahdolliseen sydän- ja verisuonitoksisuuteen, Ison-Britannian lääkevirasto (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) antoi vuonna 2006 varoituksen potilaille, joilla on sydänsairaus ja joita hoidetaan venlafaksiini XR:llä. Venlafaksiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on suuri sydämen kammioperäisen rytmihäiriön riski ja hallitsematon verenpainetauti.

Duloksetiinimonoterapian käyttöä verrattuna venlafaksiiniin ja muihin masennuslääkkeisiin MDD:tä sairastavilla potilailla reaalimaailmassa on tutkittu useissa retrospektiivisissä väitteisiin perustuvissa tutkimuksissa. Shi et al. esittivät Yhdysvalloissa (USA) Veterans Health Administrationin perusteella, että aiempi opioidien käyttö, keskivaikea tai vaikea kipu ja päihteiden väärinkäyttö ennustivat duloksetiinin aloittamista verrattuna muihin kuin duloksetiinilääkkeisiin. Ye ym. arvioivat duloksetiini- ja venlafaksiini-XR-hoitoa ennustavia tekijöitä käyttämällä yhdysvaltalaisia hallinnollisia tietoja vuosilta 2004-2006. Merkittäviksi duloksetiinin aloitusta ennustaviksi tekijöiksi havaittiin vanhempi ikä, aiempi hoito SSRI-lääkkeillä, TCA-lääkkeillä, muilla masennuslääkkeillä, kouristuslääkkeillä, epätyypillisillä psykoosilääkkeillä, kipulääkkeillä, kipulääkkeillä, hypnoosilääkkeillä, lihasrelaksantteilla, stimulaattoreilla tai antihistamiinilääkkeillä, uniajattelun häiriöihin liittyvä sairaus, kolmen tai useamman erilaisen särkylääkkeen saaminen edeltävällä ajanjaksolla ja psykiatrien hoitamat potilaat. Tietojemme mukaan ei kuitenkaan ole olemassa vastaavaa tutkimusta, jossa olisi tutkittu potilaan ominaisuuksien vaikutusta duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n hoitovalintaan kliinisessä käytännössä Yhdysvaltojen ulkopuolella. Tämän tietämysvajeen korjaamiseksi tässä tutkimuksessa analysoitiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa asuvien masennuspotilaiden demografisia ja kliinisiä ominaisuuksia, jotka aloittivat farmakologisen hoidon duloksetiinilla tai venlafaksiini XR:llä, ja yksilöitiin monimuuttujaregressiolla hoidon valintaa ennustavia tekijöitä.

2. Aineisto ja menetelmät

2.1. Hoitovalinta. Tietolähteet

Tutkimuspotilaat tunnistettiin General Practice Research Database (GPRD) -tietokannasta, joka sisältää yksityiskohtaisia ja tunnistamattomia lääketieteellisiä tietoja Ison-Britannian perusterveydenhuoltojärjestelmään ilmoittautuneista. Tutkimusnäyte poimittiin helmikuussa 2009, jolloin GPRD:ssä oli yli 8,9 miljoonaa tutkimuskelpoista potilasta, mukaan lukien 3 miljoonaa aktiivista ilmoittautunutta potilasta lähes 350:stä perusterveydenhuollon vastaanotosta eri puolilta Yhdistynyttä kuningaskuntaa. Nämä edustivat 5,5 prosentin osaotosta, joka voitiin yleistää koskemaan koko potilaspopulaatiota Yhdistyneen kuningaskunnan perusterveydenhuollon terveydenhuoltojärjestelmässä tuolloin. Tietokanta tarjoaa kattavia pitkittäistietoja todellisista kliinisistä käytännöistä, mukaan lukien oireet, diagnoosit, lääkemääräykset, toimenpiteet, testit, rokotukset ja potilaiden demografiset ominaisuudet, ja sitä käytetään laajalti terveystulosten ja epidemiologisen tutkimuksen yhteydessä. Koska tutkimukseemme ei liittynyt yksilöllisesti tunnistettavien tietojen keräämistä, käyttöä tai välittämistä, IRB:n (Institutional Review Board) valvontaa ei tarvittu.

2.2. Tutkimuksen tulokset Potilaiden valintaperusteet

Potilaat, joilla oli vähintään yksi duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n reseptitilaus 1. tammikuuta 2006 ja 30. syyskuuta 2007 välisenä aikana, tunnistettiin GPRD:stä. Kaikkien kelpoisuusehdot täyttävien potilaiden edellytettiin olevan vähintään 18-vuotiaita indeksireseptin päivämääränä. Potilaiden oli oltava kirjoilla yleislääkärin vastaanotolla koko tutkimusjakson ajan. Yleislääkäreiden oli täytettävä vähimmäisvaatimukset tietojen tallentamiseksi vastaanotollaan viidellä alueella, mukaan lukien rekisteröinti, lääkemääräykset, kuolemantapaukset, naisten terveys ja lähetteet, tutkimusjakson alussa. Lisäksi edellytettiin vähintään yhtä potilaan henkilökohtaista tai ei-kohtaamista yleislääkärin kanssa 36 kuukauden aikana ennen indeksireseptin määräämistä. Potilailla ei saanut olla duloksetiini- tai venlafaksiini XR -lääkemääräyksiä indeksiajankohtaa edeltäneiden kuuden kuukauden aikana, ja heillä piti olla vähintään yksi masennusdiagnoosi indeksiajankohtaa edeltäneiden tai seuraavien 12 kuukauden aikana. Sisäänottokriteerit täyttävät potilaat luokiteltiin jompaankumpaan kahdesta hoitokohortista indeksi-SNRI-hoito-ohjelman perusteella: (1) duloksetiini tai (2) venlafaksiini XR. Kuvassa 1 esitetään kunkin sisäänottokriteerin vaikutus lopulliseen otokseen.

Kuva 1

Potilaiden valinta.

Indeksipäivämäärämäärämääräksi asetettiin päivämäärä, jolloin duloksetiinia tai venlafaksiini XR:ää koskeva ensimmäinen lääkemääräys tilattiin tammikuun 1.1.2006 ja syyskuun 30.9.2007 välisenä aikana. Indeksipäivää edeltävät 36 kuukautta muodostivat esijakson (ja sisälsivät indeksi-SNRI:n kuuden kuukauden puhdasjakson). Tänä aikana arvioitiin jo olemassa olevia sairauksia, jotka mahdollisesti ennustavat indeksi-SNRI-hoitoa. Indeksihoitoa mahdollisesti ennustavien lääkkeiden käyttöä ennen jaksoa arvioitiin indeksipäivää välittömästi edeltävien 12 kuukauden aikana. Sairauksiin sovellettiin pidempää arviointijaksoa kuin lääkkeiden käyttöön, koska diagnooseja, erityisesti kroonisia sairauksia koskevia diagnooseja, ei välttämättä kirjata yleislääkärin tietoihin aina, kun potilas tapaa lääkärin. Pidempi arviointijakso lisäsi näin ollen mahdollisuuksia saada selville kaikki kiinnostavat diagnoosit.

2.3. Tutkimuksen tulokset Riippuvainen muuttuja

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää masennuspotilaiden duloksetiini- tai venlafaksiini XR -hoidon aloittamista ennustavat tekijät. Riippuvainen muuttuja oli duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n indeksihoidon saamisen dikotominen indikaattori. Potilaiden demografisia ja kliinisiä perusominaisuuksia tarkasteltiin niiden tekijöiden määrittämiseksi, joilla oli merkittävä vaikutus duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n aloituksen todennäköisyyteen.

2.4. Kovariaatiot

Potilaiden demografisiin ominaisuuksiin kuuluivat ikä indeksipäivänä ja sukupuoli. Luotiin sarja binäärilippuja, jotka merkitsivät seuraavien 36 kuukauden edeltävällä jaksolla esiintyneiden psykiatristen diagnoosien esiintymistä: ahdistuneisuushäiriöt, tarkkaavaisuushäiriö, hyperaktiivisuushäiriö, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö ja alkoholi-/huumeriippuvuus. Lisäksi luotiin binääriset merkinnät seuraavien fyysisen terveyden diagnoosien merkitsemiseksi, jotka esiintyivät 36 kuukauden edeltävällä jaksolla: verenkiertoelimistön, hengityselinten tai ruoansulatuskanavan sairaudet; unihäiriöt; diabetes; diabeettinen perifeerinen neuropatia (DPN); fibromyalgia; nivelrikko; krooninen alaselkäkipu; selittämätön kipu, joka sisälsi nivel-, tuki- ja liikuntaelimistön, lihasten, muun kuin sydämen rintakehän, vatsaontelon ja muun kivun. Lääketieteelliset ja psykiatriset sairaudet tunnistettiin Read/OXMIS-koodien avulla, jotka kirjattiin GPRD:n kliinisiin ja lähetteisiin liittyviin tiedostoihin. Kullekin kiinnostavalle tilalle määritettiin luettelo hakusanoista. Merkityksellisten Read/OXMIS-koodien tunnistamiseksi tehtiin tekstijonohakuja, jotka tutkijat ja kliinisen koodauksen asiantuntijat tarkistivat yhdessä. Koodialueet, jotka olivat lähellä tunnistettuja Read/OXMIS-koodeja, tarkistettiin myös sen varmistamiseksi, että kaikki asiaankuuluvat koodit otettiin mukaan.

Tunnistettiin reseptitilaukset, jotka esiintyivät 12 kuukautta edeltävällä jaksolla ja koskivat lääkkeitä, joita käytettiin erilaisten mielenterveysongelmien hoitoon, mukaan lukien masennuslääkkeet (SNRI:t, SSRI:t, TCA:t, MAOI:t ja muut masennuslääkkeet), anksiolyytit/hypnoosilääkkeet/muskelirelaksantit, psykoosilääkkeet, stimulantit, maniikkalääkkeet ja kouristuksia ehkäisevät lääkkeet. Vastaavasti tunnistettiin lääkemääräykset lääkkeistä, joita käytettiin erilaisten fyysisten terveydentilojen hoitoon saman ajanjakson aikana, mukaan lukien sydän- ja verisuonilääkkeet, kilpirauhashormonit, diabeteslääkkeet, ruoansulatuskanavan lääkkeet, hengityselinten lääkkeet ja kipulääkkeet (opioidit, muut kuin opioidit ja migreenilääkkeet).

Ennaltaehkäisevien terveydentilojen ja indeksiä edeltäneen lääkkeidenkäytön lisäksi luotiin indikaattorit, jotka koskivat mitä tahansa sairaalahoitoa ja tapaturmaista onnettomuus- ja hätätapahtumaa indeksipäivämäärää edeltäneenä 12 kk:n ajanjaksona. Sairaalahoitotapahtumat määritettiin sellaisten Read/OXMIS-koodien ja/tai konsultaatiotyyppien perusteella, jotka viittasivat GPRD:n konsultaatio-, kliinisiin ja lähetteisiin kirjattuihin sairaalahoitoon ottamiseen tai kotiuttamiseen. Vastaavasti AE-tapahtumat yksilöitiin asiaankuuluvien Read/OXMIS-koodien, konsultaatiotyypin tai AE-palveluihin viittaavien palveluntarjoajien erikoisalojen perusteella.

2.5. Tutkimuksen tulokset Tilastollinen analyysi

2.5.1. Univariaattianalyysi

Tutkimuspopulaation demografisten ja jaksoa edeltävien kliinisten ominaisuuksien kuvaamiseen käytettiin frekvenssijakaumia, keskiarvoja ja keskihajontoja. Hoitokohorttien välisiä eroja demografisissa ja kliinisissä ominaisuuksissa arvioitiin käyttämällä kategoristen muuttujien osalta khiin neliö -testejä ja jatkuvien muuttujien osalta t-testejä. Eroja, joiden P < 0,05, pidettiin tilastollisesti merkitsevinä.

2.5.2. Monimuuttuja-analyysi

Monimuuttujaista logistista regressiota käytettiin indeksin SNRI-hoidon merkittävien ennustetekijöiden määrittämiseksi. Malliin otettiin mukaan potilaan demografiset ominaisuudet, jaksoa edeltävät lääketieteelliset tilat ja masennuspotilaille yhteiset farmakologiset hoidot, jaksoa edeltävä terveydenhuollon käyttö, jotka on lueteltu kohdassa ”Kovariaatiot”. Venlafaksiinikohortti toimi vertailuryhmänä. Duloksetiinihoidon aloittaneiden potilaiden odds ratio (OR) laskettiin logistisen regressiokertoimen eksponenttina. kaikkien OR:ien arvoja pidettiin tilastollisesti merkitsevinä, kun . Monimuuttuja-analyysissä käytettiin Stata MP 11 -ohjelmistoa.

3. Tulokset ja keskustelu

3.1. Tutkimuksen tulokset. Demografiset ominaisuudet

Analyysiä varten tunnistettiin yhteensä 2195 potilasta, joiden keski-ikä oli 47,2 vuotta. Noin 41 %:lle oli indeksihetkellä määrätty duloksetiinia, kun taas 59 % sai venlafaksiini XR:ää. Naiset olivat yliedustettuina molemmissa hoitokohorteissa, mutta ryhmien välisessä sukupuolijakaumassa ei havaittu merkittävää eroa (67,7 %/duloksetiini, 64,5 %/venlafaksiini XR, ). Duloksetiinilla hoidetut potilaat olivat keskimäärin 4 vuotta vanhempia kuin venlafaksiini XR:llä hoidetut potilaat ( vuotta vs. vuotta; ). Duloksetiinikohortin korkeampi keski-ikä johtui siitä, että yli 65-vuotiaiden potilaiden osuus oli suurempi ja 18-34- ja 35-44-vuotiaiden potilaiden osuus pienempi (taulukko 1).

3.2. Kliiniset ominaisuudet

Taulukossa 2 esitetään yleisten fyysisen terveyden ja psykiatristen sairauksien esiintyvyys sekä terveydenhuollon käyttö ennakkojaksolla kahden hoitokohortin potilaiden keskuudessa. Duloksetiinilla indeksihetkellä hoidetuilla potilailla oli pre-jaksolla suurempi useiden fyysisten terveydentilojen esiintyvyys verrattuna venlafaksiini XR:llä hoidettuihin potilaisiin, mukaan lukien hengityselinten sairaudet (7,3 prosenttiyksikköä korkeampi; ), verenkiertoelinten sairaudet (6,9 prosenttiyksikköä korkeampi, ), ruoansulatuskanavan sairaudet (5,5 prosenttiyksikköä korkeampi, ) ja diabetes (3,8 prosenttiyksikköä korkeampi, ). Lisäksi duloksetiinilla hoidetuilla potilailla esiintyi enemmän kroonista alaselkäkipua (1,2 prosenttiyksikköä enemmän, ) ja selittämätöntä kipua (11,9 prosenttiyksikköä enemmän, ) kuin venlafaksiini XR:llä hoidetuilla potilailla. Ahdistuneisuushäiriöitä lukuun ottamatta näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu merkittäviä eroja arvioitujen mielenterveysongelmien esiintyvyydessä. Duloksetiinilla hoidetuilla potilailla ahdistuneisuushäiriöitä esiintyi ennen tutkimusjaksoa vähemmän kuin venlafaksiini XR:ää saaneilla (3,6 prosenttiyksikköä vähemmän, ).

12 kuukauden esijakson aikana duloksetiinia saaneista potilaista 20,7 %:lla ja venlafaksiini XR:ää saaneista potilaista 17,4 %:lla oli sairaalahoitotapahtuma, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (). Venlafaksiini XR:llä hoidon aloittaneisiin potilaisiin verrattuna duloksetiinilla hoidetuilla potilailla oli enemmän AE-tapahtumia (22,8 % verrattuna 19,1 %:iin, ).

Taulukossa 3 esitetään duloksetiini- ja venlafaksiini XR -ryhmiin kuuluvien potilaiden lääkkeiden käyttömäärät ennen jaksoa. Indeksiä edeltävän 12 kuukauden jakson aikana molempien hoitoryhmien potilailla oli samanlainen altistuminen masennuslääkehoidolle, mutta joitakin eroja havaittiin. Noin kolme neljäsosaa duloksetiini- ja venlafaksiini-XR-potilaista sai SSRI-hoitoa 12 kuukauden pre-indeksijaksolla, ja noin neljäsosalle määrättiin TCA- tai muuta masennuslääkettä. Lisäksi 11-13 prosentilla ei ollut näyttöä masennuslääkehoidosta. Venlafaksiini XR:ää saaneisiin verrattuna suurempi osa duloksetiinilla indeksihetkellä hoidetuista potilaista sai TCA-hoitoa (25,1 % verrattuna 21,2 %:iin, ) tai muuta kuin indeksiin kuuluvaa SNRI-masennuslääkettä (2,8 % verrattuna 0,8 %:iin, ) edeltävällä jaksolla.

Potilailla, joita hoidettiin duloksetiinilla, oli korkeampi kouristuskipulääkkeiden käyttöprosentti kuin potilailla, joita hoidettiin venlafaksiini XR:llä, oli suurempi kuin potilailla, joita hoidettiin venlafaksiini XR:llä, (4,3 prosenttiyksikköä korkeampi, ). Muiden psykiatristen lääkkeiden, mukaan lukien anksiolyytit/hypnootit/muskelrelaksantit, antipsykootit, stimulantit ja antimanit, käytössä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja. Kipulääkkeiden käytön osalta duloksetiinilla indeksihetkellä hoidettujen potilaiden osuus opioidien (12,5 prosenttiyksikköä korkeampi, ) ja muiden kuin opioidien (13,1 prosenttiyksikköä korkeampi, ) saannista oli edeltävällä jaksolla suurempi kuin venlafaksiini XR:llä hoidettujen potilaiden. Samansuuntaisesti kuin valittujen sairauksien esiintyvyydessä pre-jaksolla havaittiin, sydän- ja verisuonilääkkeiden (12,2 prosenttiyksikköä korkeampi, ), kilpirauhashormonien (2,3 prosenttiyksikköä korkeampi, ), diabeteslääkkeiden (4,2 prosenttiyksikköä korkeampi, ) ja ruoansulatuskanavan lääkkeiden (8,6 prosenttiyksikköä korkeampi, ) käyttö oli merkitsevästi suurempaa potilailla, joille määrättiin indeksiin duloksetiinia kuin potilailla, joille määrättiin indeksiin venlafaksiini XR:ää.

3.3. Monimuuttujaiset tulokset: Indeksi-SNRI-hoitotyypin ennustetekijät

Kuviossa 2 on esitetty indeksi-SNRI-hoidon ennustetekijöitä arvioivan monimuuttujaisen logistisen regressiomallin merkitsevät tulokset. Selittämätön kipu prejaksolla oli yhteydessä 32 % suurempaan todennäköisyyteen saada duloksetiinia (OR = 1,32, 95 % CI: 1,08-1,61, ). Hengityselinsairaus edeltävänä aikana (OR = 1,22, 95 % CI: 1,01-1,48, ), kouristuslääkkeiden (OR = 1,43, 95 % CI: 1,00-2,04, ), opioidianalgeettien (OR = 1,38, 95 % CI: 1,10-1,72, ) ja antihyperlipidemisten lääkkeiden (OR = 1,55, 95 % CI: 1,14-2,11, ) käyttö edeltävänä aikana liittyi myös merkitsevästi korkeampaan todennäköisyyteen, että potilas sai duloksetiinihoidon aloitti. Lopuksi, ahdistuneisuushäiriöiden esiintyminen ennakkojaksolla oli yhteydessä 22 prosenttia pienempään todennäköisyyteen saada duloksetiinihoitoa verrattuna venlafaksiini XR:ään indeksihetkellä (OR = 0,78, 95 % CI: 0,62-0,97, ). Ikä ennusti myös merkittävästi hoidon valintaa, sillä iän nousu yhdellä vuodella oli yhteydessä 0,8 %:n nousuun todennäköisyydessä saada duloksetiinia (OR = 1,01, 95 %:n CI: 1,00-1,01, ).

Kuvio 2

Logistinen regressio ennusti duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n saamista indeksiin. (Venlafaksiini XR toimi mallissa vertailuryhmänä. Vain tilastollisesti merkitsevät ennustajat on esitetty.)

3.4. Keskustelu

Vuonna 2009 NICE julkaisi päivitetyt masennuksen hoito-ohjeet tarkastelemalla erityyppisten masennuslääkkeiden kliinistä tehoa, haittavaikutusprofiileja, siedettävyyttä, lopettamisoireita, turvallisuutta yliannostuksessa ja kustannustehokkuutta. SSRI-lääkkeitä suositellaan masennuksen ensilinjan hoidoksi, ja useita muita masennuslääkeluokkia, mukaan lukien SNRI-lääkkeet. Duloksetiinia ja venlafaksiini XR:ää suositellaan toisen linjan hoidoksi potilaille, joilla ei ole vastetta tai vaste on minimaalinen 2-4 viikon kuluessa ensilinjan hoidon aloittamisesta . Ison-Britannian perusterveydenhuollon terveydenhuoltojärjestelmästä saatujen tosielämän kokemusten perusteella tutkimuksessamme tutkittiin masennuksen lääkehoitoa saaneiden potilaiden laaja kirjo hoitoa edeltäviä ominaisuuksia duloksetiini- ja venlafaksiini-XR-hoidon ennustetekijöinä. NICE:n ohjeiden mukaisesti suurin osa tutkimuksemme potilaista oli saanut SSRI-hoitoa 12 kuukauden aikana ennen duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n saamista. Duloksetiinia saaneet potilaat olivat keskimäärin 4 vuotta vanhempia, ja heillä oli enemmän tiettyjä kliinisiä sairauksia, kuten selittämätöntä kipua, diabetesta sekä hengitys-, verenkierto- ja ruoansulatuskanavan sairauksia, kuin venlafaksiini XR:ää saaneilla potilailla. Duloksetiinilla hoidetuilla potilailla oli myös enemmän lääkkeitä, kuten sydän- ja verisuonilääkkeitä, kilpirauhashormoneja, diabeteslääkkeitä ja ruoansulatuskanavan lääkkeitä, sekä enemmän AE-lääkkeitä prejaksolla kuin venlafaksiini XR:ää saaneilla potilailla. Sen sijaan venlafaksiini XR:llä indeksihetkellä hoidetuilla potilailla oli enemmän ahdistuneisuushäiriöitä kuin duloksetiinilla hoidetuilla potilailla.

Tutkimuksessamme masentuneilla potilailla, joilla oli selittämätöntä kipua ja/tai analgeettisten opioidien käyttöä, oli suurempi todennäköisyys saada duloksetiinia kuin venlafaksiini XR:ää. Tämä havainto oli yhdenmukainen äskettäin julkaistun yhdysvaltalaisen Shi ym. tutkimuksen kanssa, jossa opioidien käyttö ja keskivaikea tai vaikea kipu todettiin duloksetiinimonoterapian ennustetekijöiksi. Vastaavasti Ye ym. raportoivat, että potilaat saivat todennäköisemmin duloksetiinia, jos he olivat aiemmin saaneet kipulääkkeitä tai käyttäneet ≥3 erillistä kipulääkettä edeltävänä aikana. Kipu esiintyy usein samanaikaisesti masennuksen kanssa, ja kipuoireiden paraneminen on tärkeä näkökohta, kun päätetään masennuksen hoitojen välillä. DPN:n esiintyvyys sekä duloksetiini- että venlafaksiini XR -tutkimuskohortissa oli hyvin alhainen, ja muiden kiputilojen, kuten fibromyalgian, nivelrikon ja kroonisen alaselkäkivun, esiintyvyys oli alle 7 %. Selittämätöntä kipua raportoi kuitenkin 45 % duloksetiini- ja 34 % venlafaksiini-XR-potilaista ennakkojaksolla. Venlafaksiini XR:llä ei ole käyttöaihetta kiputilojen hoitoon, mutta duloksetiinilla on Yhdistyneessä kuningaskunnassa käyttöaihe MDD:n lisäksi DPN:n hoitoon, ja sillä on dokumentoitua tehoa masennukseen liittyvän kivun hoidossa. Käyttäen tietoja kahdesta yhdistetystä kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 251 duloksetiinin käyttäjää ja 261 lumelääkkeen käyttäjää, Fava ym. raportoivat, että duloksetiini vähensi merkittävästi MDD-potilaiden kivun vaikeusastetta lumelääkkeeseen verrattuna, ja kivun väheneminen liittyi suurempaan MDD:n remissioprosenttiin. Toisessa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Brecht ym. raportoivat duloksetiinilla hoidettujen MDD-potilaiden, joilla oli vähintään keskivaikeaa kipua, suuremmasta MDD:n remissioprosentista ja paremmasta kivun vasteesta. Tutkimuksessa, johon osallistui MDD-potilaita, joiden vaste SSRI-hoitoon ei ollut optimaalinen ja jotka siirtyivät duloksetiinihoitoon, kivuliaat fyysiset oireet (PPS) paranivat merkittävästi vaihdon jälkeen. Duloksetiinin kliininen tehokkuus PPS:n lyhyt- ja pitkäaikaishoidossa oli ilmeistä myös yleistyneistä ahdistuneisuushäiriöistä kärsivillä potilailla . Yhdenmukaisesti näiden tutkimustulosten kanssa tutkimuksemme osoitti, että Isossa-Britanniassa yleislääkärit valitsivat todennäköisemmin duloksetiinin venlafaksiini XR:n sijaan, kun kipu esiintyi samanaikaisesti masennuksen kanssa.

Kumpaakin lääkettä, duloksetiinia ja venlafaksiini XR:ää, on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut maniaoireita, joilla on diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö ja/tai joilla on ollut kouristuksia. Tuloksemme viittasivat siihen, että kun masennuspotilaat käyttivät kouristuslääkkeitä ennen venlafaksiini XR- tai duloksetiinihoidon aloittamista, heidän todennäköisyytensä saada venlafaksiini XR:ää oli 30 % pienempi kuin duloksetiinia. Tämä havainto oli myös yhdenmukainen Ye ym. tutkimuksen tulosten kanssa. Kipulääkkeitä voidaan käyttää useiden eri sairauksien, kuten kohtausten, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja kiputilojen, kuten fibromyalgian ja DPN:n, hoitoon. Vaikka emme keränneet, mihin perussairauksiin kouristuslääkkeitä määrättiin, yleisimmin käytetyt kouristuslääkkeet olivat gabapentiini, pregabaliini, lamotrigiini, soliumvalproaatti ja karbamatsepiini. Epilepsian hoidon lisäksi useimpia näistä lääkkeistä käytetään usein kivun, kuten neuropaattisen kivun ja fibromyalgian, hoitoon. Tämä saattaa selittää duloksetiinin aloittamisen suuremman todennäköisyyden potilailla, joilla on edeltävästi käytetty kouristuslääkkeitä.

Venlafaxine XR:llä on Yhdistyneessä kuningaskunnassa muita hyväksyttyjä käyttöaiheita, kuten yleistynyt ahdistuneisuushäiriö, sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö ja paniikkihäiriö. Duloksetiini on nyt tarkoitettu yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoitoon, mutta käyttöaihe hyväksyttiin vasta elokuussa 2008 eli tutkimusjaksomme päättyessä. Tämä saattaa osittain selittää havaintomme siitä, että ahdistuneisuushäiriöpotilailla oli suurempi todennäköisyys aloittaa hoito venlafaksiini XR:llä kuin duloksetiinilla. Kun otetaan huomioon, että kliiniset tutkimukset osoittavat, että duloksetiini ja venlafaksiini XR eivät ole kliinisen tehon ja siedettävyyden suhteen huonompia yleistyneistä ahdistuneisuushäiriöistä kärsivien potilaiden hoidossa, duloksetiinia saatetaan tulevaisuudessa käyttää yhä enemmän MDD- ja yleistyneistä ahdistuneisuushäiriöistä kärsivien potilaiden hoitoon. Lopuksi tutkimuksessamme havaittiin, että potilaat, jotka käyttivät verenpainelääkkeitä, aloittivat todennäköisemmin duloksetiinin kuin venlafaksiini XR:n käytön. Samoin Shi ym. tutkimuksessa raportoitiin dyslipidemian preindeksidiagnoosin olevan merkittävä ennustaja duloksetiinin aloittamiselle verrattuna muihin masennuslääkkeisiin kuin duloksetiiniin.

Tämän tutkimuksen tulosten tulkintaan liittyy useita haasteita, jotka ovat luonteenomaisia tulostutkimustutkimusten tekemiselle GPRD:llä. Kuten missä tahansa hallinnollisessa tietolähteessä, oletimme palveluntarjoajien tietokantaan syöttämien koodien tarkkuuden. Huolimatta tutkijoiden ja koodausasiantuntijoiden tiukasta tarkistusprosessista, jonka tarkoituksena oli tunnistaa kiinnostavien kliinisten tilojen ja terveydenhuollon käyttötapahtumien Read/OXMIS-koodit, on mahdollista, että joitakin asiaankuuluvia koodeja ei ole otettu huomioon, kun taas toiset koodit on sisällytetty virheellisesti. Tällaiset laiminlyönnit tai virheet voivat vaikuttaa esitettyjen tulosten tarkkuuteen, mutta vaikutuksen eri kohorttien välillä pitäisi olla johdonmukainen. Kuten jaksossa 2 mainittiin, kroonisia sairauksia ei ehkä koodata niin usein kuin niitä esiintyy. Korjauskeinona pidensimme kroonisten sairauksien arviointia edeltävää ajanjaksoa ja lisäsimme siten todennäköisyyttä, että krooniset sairaudet otettaisiin huomioon. Määritimme myös asiaankuuluvan lääkityksen käytön, joka on joskus parempi indikaattori liitännäissairauksista kuin pelkät diagnoosit. Esimerkiksi diabeteksen osuus duloksetiinikohortissa oli 6,6 prosenttia 36 kuukauden esijakson aikana Read/OXMIS-koodeja käyttäen, mutta 7,9 prosentilla potilaista oli diabeteslääkemääräys indeksipäivää edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Vaikka nämä rajoitukset ovat saattaneet estää meitä raportoimasta tarkasti liitännäissairauksien osuuksia, vaikutuksen molempiin hoitokohortteihin odotetaan olevan yhtä suuri.

Lääkehoitoa arvioitiin tässä tutkimuksessa ainoastaan yleislääkäreiden kirjaamien lääkemääräysten perusteella. Potilaat eivät välttämättä täytä lääkemääräyksiä tai ota lääkkeitä määräysten mukaisesti, mitä ei voida arvioida GPRD:ssä. Näin ollen reseptilääkkeiden käyttöä koskevat arvioinnit heijastavat sitä, miten lääkkeet määrättiin, mutta eivät välttämättä sitä, miten potilaat todella käyttivät lääkkeitä. Sairaalassa tai toissijaisessa hoitoympäristössä annettuja lääkemääräyksiä, mukaan lukien muut kuin yleislääkärit, sekä reseptivapaita lääkkeitä ei otettu huomioon. GPRD on yleistettävissä Yhdistyneen kuningaskunnan väestöön, joka saa perusterveydenhuoltoa. Se ei kuitenkaan sisällä kodittomia, vangittuja, asevoimien jäseniä tai yksityisvastaanotoilla hoitoa saavia henkilöitä. Näin ollen tutkimustuloksemme eivät ole yleistettävissä koko Yhdistyneen kuningaskunnan väestöön.

4. Johtopäätökset

Tutkimuksemme perustui yhteensä 2195 potilaaseen, jotka aloittivat hiljattain duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n käytön, ja se viittasi siihen, että iäkkäämpi ikä, jo olemassa oleva selittämätön kipu, ahdistuneisuushäiriöt ja hengityselinsairaudet sekä opioidianalgeettisten lääkkeiden, antihyperlipidemialääkkeiden ja kouristuskipulääkkeiden käyttöä edeltävästi ennustivat merkitseviä tekijöitä, jotka vaikuttivat siihen, että potilailla oli oikeus duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n käytön aloittamiseen. Ison-Britannian perusterveydenhuoltojärjestelmässä duloksetiinin tai venlafaksiini XR:n hoitovalintaa näyttävät ohjaavan potilaskohtaiset mielenterveydelliset ja lääketieteelliset ominaisuudet, ja yleislääkärit suosivat duloksetiinia venlafaksiini XR:n sijaan silloin, kun kiputiloja esiintyy samanaikaisesti masennuksen kanssa.

Tiedonantovelvollisuus

N. Shi, E. Durden ja Z. Cao ovat Thomson Reutersin työntekijöitä ja tarjosivat konsulttipalveluja Eli Lillylle. A. Torres oli Thomson Reutersin työntekijä ja tarjosi konsulttipalveluja Eli Lillylle.

Kiitos

Tämän tutkimuksen rahoitti kokonaan Eli Lilly and Company. M. Happich saa palkkaa ja omistaa osakkeita Eli Lillyltä, joka kaupallistaa duloksetiinia ja on rahoittanut tämän julkaisun.