Duktaalikarsinooma in situ: Mitä patologin on tiedettävä ja miksi

Abstract

Duktaalikarsinooma in situ on pahanlaatuisten epiteelisolujen proliferaatio, joka rajoittuu rinnan ductolobulaariseen järjestelmään. Sitä pidetään invasiivisen rintasyövän esiasteena, ja kun se todetaan, potilaita hoidetaan leikkauksen, +/- sädehoidon ja +/adjuvanttisen tamoksifeenin yhdistelmällä. Ei kuitenkaan ole olemassa hyviä biomarkkereita, joiden avulla voitaisiin ennustaa tarkasti ne DCIS-tapaukset, joiden kohtalona on kehittyä invasiiviseksi taudiksi, tai hoidon jälkeen ne potilaat, joilla tauti todennäköisesti uusiutuu; näin ollen seulontamammografian aikakaudella näyttää todennäköiseltä, että monia DCIS-potilaita hoidetaan liikaa. Tässä artikkelissa käsitellään yksityiskohtaisesti parametreja, jotka olisi sisällytettävä patologiseen raporttiin DClS-tapauksesta, ja selitetään niiden merkitystä hyvän kliinisen päätöksenteon kannalta.

1. Määritelmä

Duktaalikarsinooma in situ (DCIS) määritellään pahanlaatuisten epiteelisolujen proliferaatioksi, joka ei ole läpäissyt ductolobulaarisen järjestelmän myoepiteelikerrosta. DCIS on erittäin heterogeeninen sairaus, kun tarkastellaan taudin esiintymistä, morfologiaa, biomarkkerien ilmentymistä, taustalla olevia geneettisiä muutoksia ja luonnollista etenemistä. Sitä pidetään esiastemuutoksena, jonka suhteellinen riski (RR) invasiivisen karsinooman kehittymiselle on 8-11 . Useimmissa tapauksissa DCIS käsittää rinnan yksisentrisesti segmentaalisesti, ja todellinen monisentrinen tauti on harvinainen, ja sitä esiintyy arviolta 10 prosentissa tapauksista.

2. Epidemiologia

DCIS käsittää tällä hetkellä ~20-25 % kaikista Pohjois-Amerikassa hiljattain diagnosoiduista rintasyövistä, kun se 1980-luvun alussa oli ~5 % tapauksista . Tämä ilmaantuvuuden suuri kasvu johtuu suurelta osin mammografiaseulonnan käyttöönotosta. Nykyisin 80-85 prosenttia DCIS-tapauksista havaitaan mammografiassa, ja loput havaitaan tunnusteltavissa olevana kyhmynä tai nännimuutoksena. Mielenkiintoista on, että DCIS:n ilmaantuvuus alle 7856>50-vuotiailla naisilla on vähentynyt vuodesta 2003 lähtien, mikä saattaa liittyä vaihdevuosien jälkeisen hormonihoidon vähenemiseen, kun taas DCIS:n ilmaantuvuus kasvaa edelleen alle 50-vuotiailla naisilla . Sen lisäksi, että DCIS:n havaitseminen on lisääntynyt dramaattisesti, seulontamammografian käyttöönotto on johtanut DCIS:n aiheuttaman kuolleisuuden vähenemiseen; vuosina 1978-1983 (ennen seulontamammografiaa) diagnosoidun DCIS:n aiheuttama kuolleisuus oli 3,4 % 10 vuoden kuluttua, kun se oli 1,9 % 10 vuoden kuluttua vuosina 1984-1989 (seulonta-aikakausi) diagnosoidusta DCIS:stä. Lisäksi diagnosoitujen DCIS-tapausten kirjo on muuttunut seulonnan myötä: matalan ja keskitason DCIS-tapauksia on diagnosoitu enemmän, kun taas korkean asteen DCIS-tapausten suhteellinen osuus on vähentynyt.

Riskitekijät DCIS:n kehittymiselle ovat samankaltaisia kuin invasiivisen rintasyövän riskitekijät, mikä viittaa siihen, että molemmat taudit liittyvät etiologisesti toisiinsa, ja niitä ovat muun muassa ikääntyminen (keski-ikä DCIS:n diagnoosin tekohetkellä on 50-59 vuotta), suvussa esiintyvä rintasyöpä ensimmäisen asteen sukulaisen perhehistoriassa, nullipariteetti tai myöhäinen ensisynnyttäjän syntymävaiheessa oleva ikä, myöhäinen vaihdevuosien alkamisajankohta, pitkäaikainen vaihdevuodet ohittavan hormonaalisen lääkehoidon käyttökokemuksen jatkuva lisääminen, kohonnut painoindeksi vaihdevuodet ohittavien naisten kohdalla (Body Mass Index (BMI) postmenopausaalisessa vaiheessa olevilla naisilla), BRCA:n mukailmoitunut tautiasema (BRCA mutation status) ja korkea rintakehän rinnan rintakehän tiheys . Etnisen alkuperän ja DCIS:n suhdetta tutkitaan parhaillaan intensiivisesti.

3. Kuvantaminen ja DCIS

DCIS esiintyy mammografisesti yleensä kalkkeutumina, jotka ovat joko laminoidut (yleensä alemman asteen DCIS:n yhteydessä) tai amorfiset/pleomorfiset (yleisemmin korkea-asteen DCIS:n yhteydessä). Vähemmistöön mammografisesti havaituista DCIS:istä (<20 %) liittyy massoja tai arkkitehtonisesti vääristynyttä aluetta, ja mammografian on osoitettu yleisesti aliarvioivan DCIS:n laajuutta jopa 1-2 cm:llä verrattuna lopulliseen histologiaan. Magneettikuvauksella voidaan havaita korkea-asteinen DCIS, mutta se on epäluotettava alemman asteen leesioiden havaitsemisessa.

4. Bruttopatologia

Tyypillisesti DCIS ei tuota leesiota, joka olisi selvästi tunnistettavissa leikatun näytteen makroskooppisessa tutkimuksessa; poikkeuksia ovat korkea-asteisen DCIS:n tapaukset, joissa on komedonekroosi ja joissa voi näkyä laajentuneita kanavatiloja, joissa on ”pehmeitä keskuksia”, ja jotkin tapaukset, joissa on kiinteää papillaarista DCIS:ää, joka voi aiheuttaa vaihtelevan kokoisen massamuodostuman, jolla on rajattu marginaali.

5. DCIS:n luokittelu

DCIS:n yleisyydestä huolimatta ei ole olemassa yhtenäisesti hyväksyttyä luokittelujärjestelmää, mutta kasvava yksimielisyys tunnustaa kuitenkin, että luokan merkitys on tärkeämpi kuin morfologian .

5.1. DCIS:n luokittelu

DCIS:lle on olemassa kolme yleisesti viitattua luokitusjärjestelmää, joissa kaikissa arvioidaan ydinasteen ja nekroosin läsnäolo/tyyppi, ja joissakin käytetään lisäksi solupolariteettia kokonaisluokan määrittämiseksi . Mitään yhtä järjestelmää ei ole hyväksytty, mutta konsensuskonferenssi ja College of American Pathologists suosittelevat kuitenkin, että patologian raporttiin olisi sisällytettävä kuvaus ydinasteesta, nekroosin esiintymisestä ja tyypistä sekä arkkitehtonisista kuvioista. Kun puhutaan DCIS:n ”asteesta”, sillä viitataan nykyään yleisesti ottaen leesion ydinasteeseen.

On tunnistettavissa kolme ydinluokkaa: matala (1), keskitason (2) ja korkea (3).

Aluokka 1 (matala aste)

Tumat ovat monomorfisia ja 1,5-2 kertaa RBC:n halkaisijan kokoisia, niissä on huomaamattomat nukleolit ja diffuusi kromatiini. Tumat ovat yleensä suuntautuneet (polarisoituneet) kohti luumenia (kuva 1).

Kuva 1

Matalan asteen DCIS. Neoplastisissa soluissa on pieniä yhtenäisiä tumia, joissa on hieno kromatiini, ja ne ovat polarisoituneet sekundaarilumiinien ympärille.

Luokka 2 (Intermediate Grade)

Tumat eivät ole 1 eivätkä 3.

Aste 3 (High Grade)

Tumat ovat suuria ja pleomorfisia, >2,5 kertaa RBC:n halkaisijan suuruisia ja niissä on enemmän kuin yksi nukleoli solua kohti, ja ne sisältävät epäsäännöllistä kromatiinia. Ytimen suuntaus on yleensä epäsäännöllinen (ei-polarisoitunut) (kuva 2).

Kuva 2

Korkea-asteinen DCIS. Neoplastiset solut osoittavat selvästi suurentuneita tumia, joissa on merkittävää pleomorfismia, karkeaa kromatiinia ja polariteetin puutetta.

Nekroosia on tunnistettavissa kahta tyyppiä.

Comedo-tyyppi

Keskeisiä nekroosialueita, solujen haamukuvioita ja solujätteitä (kuva 3).

Kuva 3

Korkea-asteinen DCIS, jossa on sentraalinen comedo- tyyppinen nekroosi.

Ei-komedotyyppinen

Yksittäinen solunekroosi yleensä apoptoottisina soluina.

Todellisuudessa useimmissa substantiaalisissa DCIS-tapauksissa esiintyy eri asteita saman leesion sisällä. Allred ja kollegat ovat osoittaneet 120 puhtaan DCIS-tapauksen sarjassa, että 45,8 %:ssa tapauksista esiintyi monimuotoisia alueita ydinasteen (NG) suhteen; 30 %:ssa tapauksista oli alueita, joilla oli NG 1 ja 2, 6,6 %:ssa oli sekoittuneena NG 2 ja 3 ja 9,2 %:ssa oli sekoittuneena NG 1, 2 ja 3 . Vaikka ei olekaan olemassa selkeitä ohjeita tämän skenaarion hoitamiseksi, yleisesti ottaen tulisi luokitella vaurion ”korkeimpaan” luokkaan, jos se muodostaa merkittävän osan (>10 %) tapauksesta. Tarkkailijoiden välinen yksimielisyys luokan määrittämisessä on parhaimmillaankin kohtalainen.

Tavassoli on ehdottanut vaihtoehtoista luokitusjärjestelmää kaikille epätyypillisille ja pahanlaatuisille intraduktaalisille proliferaatioille, mukaan lukien DCIS . Tässä järjestelmässä termi duktaalinen intraepiteliaalinen neoplasia (DIN) korvaa epätyypillisistä ja pahanlaatuisista intraduktaalisista proliferaatioista yleisesti käytetyt kuvailevat termit, ja leesion vaikeusasteen määrittämiseen käytetään asteittaista numeerista ja aakkosellista nimitystä; näin ollen matala-asteista DCIS:ää kutsutaan DIN 1C:ksi, keskitasoista DCIS:ää DIN II:ksi ja korkea-asteista DCIS:ää DIN III:ksi. Vaikka tällä järjestelmällä on monia etuja, sitä ei ole toistaiseksi otettu laajalti käyttöön kliinisessä yhteisössä.

5.2. DCIS:n morfologiset variantit

DCIS:n morfologisia variantteja on monia, kuten comedo, solid, clinging, cribriform, papillaarinen, papillaarisen DCIS:n solidi variantti, mikropapillaarinen, neuroendokriininen, apokriininen, kystinen sekretorinen ja Pagetsin tauti. Merkittävässä osassa DCIS-leesioista on useampi kuin yksi morfologinen muunnos, ja kaikki muunnokset olisi mainittava lopullisessa synoptisessa raportissa. Useimmat näistä morfologisista varianteista ovat hyvin tunnettuja käytännön patologeille, mutta jotkin niistä ovat riittävän harvinaisia tai niihin liittyy joitakin varoittavia seikkoja, jotka on syytä mainita.

Solidi papillaarinen karsinooma ja koteloitunut (intrakystinen) papillaarinen karsinooma

Vaikka näitä entiteettejä on perinteisesti pidetty DCIS:n variantteina, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kun käytetään immunohistokemiallisia myoepiteelisolujen merkkiaineita, joistakin leesioista on havaittu, että tällaiset solut puuttuvat kasvaimen periferiasta; Tällaisissa tapauksissa ei ole ratkaistu, onko kyseessä todellinen DCIS vai matala-asteinen invasiivinen karsinooma, jossa kasvaimen marginaalit ovat työntyneet. Rakha ja kollegat ovat suositelleet, että leesioita, joissa on osoitettavissa myoepiteelisoluja, pidetään DCIS:nä ja leesioita, joissa niitä ei ole, erityyppisenä invasiivisena karsinoomana. Heidän tutkimuksessaan näihin leesioihin liittyi vähäinen strooma-/luustolihasinvaasion esiintyvyys, vähäinen imusolmukemetastaasien esiintyvyys (3 %) ja harvinainen paikallisen tai etäisen uusiutumisen kehittyminen. Näin ollen he päättelevät, että näille leesioille on ominaista indolentti käyttäytyminen ja erittäin suotuisa ennuste. He korostavat edelleen, että näitä leesioita voidaan hoitaa riittävällä paikallishoidolla ilman adjuvanttia kemoterapiaa.

Mikropapillaarinen DCIS

Mikropapillaarinen karsinooma on DCIS:n muunnos, jolle on ominaista pahanlaatuisten solujen intraluminaaliset tupsut, joista puuttuu varsinainen fibrovaskulaarinen ydin. Kun se esiintyy ”puhtaana” eli ei sekoittuneena muihin morfologisiin variantteihin, sen on yhdessä tutkimuksessa osoitettu liittyvän laajaan tautiin, johon liittyy useita kvadrantteja .

Apokriininen DCIS (ADCIS)

Scott ym. suosittelivat, että apokriininen DCIS tunnustetaan DCIS:n erityiseksi muunnokseksi, kun otetaan huomioon DCIS:n harvinaisuus, erityiset haasteet, joita on vaikea erottaa epätyypillisistä apokriinisistä proliferaatiomuodostelmista, ja vaikeudet, joita on vaikeuksia tarkan asteen määrittämisessä . Apokriinisen DCIS:n morfologisia variantteja on kuvattu monia, mukaan lukien solidit, cribriformiset ja comedo-alatyypit, mutta tyypilliset soluominaisuudet, kuten suuret solut, joissa on runsaasti eosinofiilistä sytoplasmaa, suurentuneet tumat ja näkyvät nukleolit, määrittelevät tämän kokonaisuuden.

Apokriinisen DCIS:n ydinluokitus on erityisen vaikeaa, koska klassiset apokriiniset solut ovat suurentuneita ja niissä on näkyvät ytimet suhteessa normaaliin rintaepiteeliin, minkä vuoksi jotkut kirjoittajat ehdottavat, että apokriinisen DCIS:n diagnoosin ja luokittelun tulisi perustua ydinluokan ja nekroosin esiintymisen/tyypin lisäksi myös vaurion kokoon siten, että matala-asteisesta apokriinisestä DCIS:stä on kyse silloin, kun apokriiniset solut ovat kooltaan 3-4-kertaiset hyvänlaatuisiin apokriinisiin soluihin verrattuna, nekroosia ei esiinny ja kyseessä olevan proliferaation koko on vähintään 4-8 mm.

Korkea-asteisesta apokriinisesta DCIS:stä on kyse, kun apokriiniset solut ovat ≥5-kertaisia hyvänlaatuisiin apokriinisiin soluihin verrattuna ja komedotyyppistä nekroosia esiintyy. Ja kun nämä kaksi kriteeriä täyttyvät, vähimmäiskokokriteeri ei ole välttämätön.

Keskitason apokriininen DCIS kuvaa niitä leesioita, joiden ytimet ovat matala-asteisen ADCIS:n kokoluokkaa eli 3-4 kertaa hyvänlaatuisen apokriinisen solun kokoisia, mutta joissa on komedotyyppistä nekroosia, tai niitä leesioita, joissa on korkea-asteiselle taudille tyypillisiä apokriinisiä soluja (≥5 kertaa normaalin apokriinisen solun kokoisia), mutta komedotyyppistä nekroosia ei ole havaittavissa .

Kun otetaan huomioon näiden leesioiden harvinaisuus kliinisessä käytännössä, konsensuslausunto tai asiantuntijalähete voi olla perusteltu.

Kystinen hypersekretorinen DCIS

Tämä on erittäin harvinainen DCIS:n muunnos, jolle on ominaista kystisesti laajentuneet kanavat, joita reunustavat hyvänlaatuisen, hyperplasiaalisen ja pahanlaatuisen epiteelin sekoitus, ja joissa on mikrokapillaarinen ja cribriform-tyyppinen järjestely. Soluilla voi olla maitoa tuottavaa epiteeliä muistuttava vakuoloitunut sytoplasma, ja ne värjäytyvät positiivisesti mukiinille. Kystan luumenit sisältävät usein viskoosia kolloidista sihteerityyppistä materiaalia.

Paget’n tauti

Paget’n nännin taudille on ominaista pahanlaatuisten epiteelisolujen esiintyminen nännin ja nännin ja areolan välisen kompleksin levyepiteelin sisällä. Se ilmenee usein ihottumana nännin ja areolan alueella, ja siihen liittyy poikkeuksetta korkea-asteinen DCIS (+/- invasiivinen tauti) taustalla olevassa maitotiehyiden järjestelmässä. Tämä DCIS:n muunnos on usein HER2-positiivinen.

6. DCIS, jossa on mikroinvasiota

Kun pahanlaatuiset epiteelisolut ovat läpäisseet tyvikalvon ja tunkeutuneet viereiseen stroomaan korkeintaan 1 mm:n syvyyteen, puhutaan mikroinvasiosta (MI). Kyseessä voi olla yksittäisiä soluja tai soluryhmiä, ja se voi esiintyä yksittäin DCIS-alueella tai eri kohdissa kyseistä kanavajärjestelmää . Kun MI on multifokaalinen, yksittäisten pesäkkeiden kokoa ei pidä laskea yhteen, ja vaurio luokitellaan edelleen T1mic-luokkaan. Vaikka MI voidaan havaita kaikkien DCIS-luokkien yhteydessä, sitä esiintyy yleisimmin korkea-asteisissa leesioissa. Lopullinen diagnoosi voi olla ongelmallinen, jos kyseessä on korkea-asteinen DCIS, jossa lobulukset ovat laajasti syöpyneet, tai jos strooman lymfosyyttinen infiltraatti on merkittävä tai strooma on selvästi vääristynyt. Nämä vaikeudet voidaan yleensä ratkaista käyttämällä lisätasojen yhdistelmää, sytokeratiinivärjäyksiä epiteelisolujen korostamiseksi ja myoepiteelimerkkiaineita pahanlaatuisten solujen läsnäolon osoittamiseksi kanavan tilan rajojen ulkopuolella. Mikroinvasiivisuus erityisesti korkea-asteisen DCIS:n yhteydessä johtaa usein vartijaimusolmukebiopsian tekemiseen, ja ~10 %:ssa (ja joissakin sarjoissa jopa 20 %:ssa) tapauksista on todettu imusolmukemetastaaseja, pääasiassa mikrometastaaseja tai yksittäisiä kasvainsoluja.

7. Prognostiset tekijät

DCIS on tunnustettu invasiivisen karsinooman esiaste (vaikkakaan ei-obligaatio), ja jos se jätetään hoitamatta, pienet retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 30 % DCIS-leesioista etenee invasiiviseksi syöväksi 30 vuoden aikana . Korkea-asteisen DCIS:n etenemisaste on todennäköisesti korkeampi .

DCIS:ää hoidetaan kuratiivisessa tarkoituksessa yhdistelmällä leikkaus +/- sädehoito +/- antihormonihoito, kuten myöhemmin selostetaan, ja tätä intensiivistä hoitomenetelmää käytettäessä paikallista uusiutumista (LR) esiintyy 10-15 %:ssa optimaalisesti hoidetuista tapauksista, joista 50 % uusiutuu invasiivisena tautina . Useiden kliinis-patologisten tekijöiden on osoitettu vaikuttavan paikallisen uusiutumisen (LR) määrään nykyisten hoitomuotojen jälkeen. Huonoja ennustetekijöitä ovat muun muassa seuraavat. (i) Nuori ikä diagnoosihetkellä. Havainnointitutkimuksissa ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu lisääntynyt uusiutuvan syövän riski nuoremmilla naisilla. Meta-analyysissä todettiin, että naisilla, jotka ovat diagnoosihetkellä <40-vuotiaita, ipsilateraalisen rintakasvaimen uusiutumisriski (IBTR) on 89 % suurempi kuin naisilla, jotka ovat diagnoosihetkellä >40-vuotiaita .(ii)Kasvaimen korkea aste. Naisilla, joilla on korkea-asteinen kasvain verrattuna matala-asteiseen kasvaimeen, IBTR:n todennäköisyys on suurempi.(iii)Komedotyyppinen nekroosi. Komedotyyppisen nekroosin on toistuvasti osoitettu olevan johdonmukaisesti ja vahvasti yhteydessä lisääntyneeseen IBTR-riskiin . (iv) Kasvaimen suuri koko. Kasvaimen koko on positiivisesti yhteydessä IBTR:n korkeampaan määrään.(v)Positiiviset leikkausmarginaalit. Positiiviset leikkausmarginaalit ovat vahvasti yhteydessä IBTR-riskiin. Vaikka ei ole olemassa yhtenäistä määritelmää siitä, mikä on hyväksyttävä negatiivinen marginaali, useimmat ovat yhtä mieltä siitä, että 10 mm:n marginaali on selvästi negatiivinen ja marginaali <1 mm ei ole hyväksyttävä. Vähintään 10 mm:n marginaaliin liittyy 98 prosentin vähennys IBTR-riskissä. (vi) ER-negatiivisuus. Vaikka monet tutkimukset ovat pieniä ja niiden johtopäätökset eivät usein ole tilastollisesti merkitseviä, positiivinen ER-status liittyy pienempään paikallisen uusiutumisen todennäköisyyteen. Positiiviseen PR-statukseen liittyy myös taipumus pienempään IBTR:ään.(vii)HER2-positiivisuus. HER2-positiivinen DCIS liittyy suurempaan uusiutumisriskiin. Jälleen kerran tutkimukset ovat pieniä.

Lopullisen patologisen raportin on sisällettävä vähintään seuraavat piirteet: kasvaimen koko, etäisyys marginaaliin, ydinluokka sekä nekroosin esiintyminen ja tyyppi, jotta potilaat, kirurgit ja sädehoitolääkärit voivat tehdä tietoon perustuvia päätöksiä. Kaikki nämä tekijät yhdessä potilaan iän kanssa on sisällytetty Etelä-Kalifornian yliopiston/Van Nuysin ennusteindeksiin (USC/VNPI). Tämä pisteytysjärjestelmä antaa pistemäärän 1-3 kullekin taulukossa 1 esitetylle neljälle kliinispatologiselle kasvainparametrille. Kirjoittajat väittävät, että potilaat, joiden kasvaimen USC/VNPI-pistemäärä on matala (määritelty pistemääräksi 4, 5 tai 6), voidaan hoitaa pelkällä leikkauksella (LR-aste 5,4 % 12 vuoden kuluttua), kun taas kasvaimissa, joiden pistemäärä on korkeampi (7 tai suurempi), pelkkä leikkaus aiheuttaa huomattavan korkean LR-asteen (>20 % 12 vuoden kuluttua), minkä vuoksi tarvitaan adjuvantti sädehoitoa tai rintarauhasen poistoa. Tähän tutkimukseen liittyy monia varoituksia, joista vähäisimpiä ovat se, että potilaita ei satunnaistettu eri hoitohaaroihin (pelkkä leikkaus vs. leikkaus + sädehoito) ja että koko leikkausnäyte upotettiin mikroskooppista tutkimusta varten. USC/VNPI:hen tehdyillä muutoksilla tarkennetaan edelleen kunkin pistemäärän tuloksia.

Vaikka ER-statuksen ilmoittaminen vaihtelee kliinisessä käytännössä, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) suosittelee, että tästä tulee todennäköisesti pakollinen lisävaatimus lähitulevaisuudessa . ER:n arvioinnilla on sen lisäksi, että se antaa ennustetietoa (eli ER-positiivinen DCIS-tauti uusiutuu hoidon jälkeen epätodennäköisemmin kuin ER-negatiivinen tauti), osoitettu olevan ennustehyötyä. NSABP B-24 -tutkimuksessa DCIS-potilaille annettiin satunnaisesti viiden vuoden ajan tamoksifeeniä (10 mg kahdesti päivässä) tai lumelääkettä tavanomaisen leikkaushoidon ja paikallisen sädehoidon jälkeen. Tutkimuksen tamoksifeenihoitoa saaneille potilaille kehittyi vähemmän rintasyöpiä kuin niille potilaille, joita ei hoidettu tamoksifeenilla: 8,4 prosenttia hoidetuista ja 13,4 prosenttia hoitamattomista. DCIS:n ER-statuksen myöhempi analyysi osoitti, että myöhemmän syöpäkehityksen väheneminen rajoittui niihin potilaisiin, joilla oli ER+ DCIS . Tässä tutkimuksessa käytettiin samankaltaista raja-arvoa kuin invasiivisen rintasyövän kohdalla (>1 % kasvainytimistä värjäytyi positiivisesti), ja noin 76 % analysoiduista DCIS-näytteistä oli ER-positiivisia. PR-ekspressiota tutkittiin lisäksi, mutta kaiken kaikkiaan PR-ekspressio ei ennustanut enempää kuin pelkkä ER-status .

8. Hoito

DCIS:n hoidon vakiohoitovaihtoehtoja ovat tällä hetkellä(1)lumpektomia ilman imusolmukeleikkausta, johon liittyy koko rintakehän sädehoito;(2)totaalinen mastektomia, johon liittyy vartijaimusolmukkeen biopsia +/- rekonstruktio.(3)lumpektomia ilman imusolmukeleikkausta tai sädehoitoa.

Tamoksifeenin käyttöä 5 vuoden ajan voidaan harkita adjuvanttihoitona niille potilaille, joita hoidetaan vaihtoehdolla 1 (erityisesti niille, joilla on todettu ER-positiivinen DCIS) ja vaihtoehdolla 3 . Kullekin potilaalle sopiva vaihtoehto riippuu monista kliinis-patologisista tekijöistä, kuten potilaan iästä ja taudin laajuudesta. Vaihtoehtoa kolme, joka on kaikista vaihtoehdoista konservatiivisin, harkitaan yleensä vain potilailla, joiden LR-riski on hyvin pieni (<5 % 10 vuoden kuluttua), tai potilailla, joilla on merkittäviä liitännäissairauksia, jotka saattavat estää sädehoidon käytön.

9. Erotusdiagnostiikka

DCIS:n erotusdiagnostiikka vaihtelee tavatun taudin asteen ja laajuuden mukaan. i)Epätyypillinen duktaalinen hyperplasia (ADH) ja matala-asteinen DCIS. Matala-asteisen, minimaalisen laajuuden päässä erotusdiagnoosi on epätyypillisen duktaalihyperplasian (ADH) ja matala-asteisen DCIS:n välillä. Kun matala-asteisten pahanlaatuisten solujen proliferaatio on alle kahdessa kanavapaikassa tai <2 mm:n suurimmassa laajuudessa, diagnoosina olisi käytettävä ADH:ta. Tätä laajuus-/kokokriteeriä ei sovelleta korkea-asteisiin leesioihin.(ii)Kiinteä matala-asteinen DCIS ja lobulaarinen karsinooma in situ (LCIS). Matala-asteista DCIS:ää, jolla on kiinteä kasvumalli, voi olla vaikea erottaa klassisesta LCIS:stä pelkästään morfologian perusteella. Näissä tapauksissa E-kadheriini-immunohistokemian avulla voidaan yleensä luotettavasti erottaa toisistaan matala-asteinen DCIS (E-kadheriini positiivinen kehämäisessä kalvomaisessa kuvioinnissa) ja LCIS (E-kadheriini negatiivinen).(iii)Korkea-asteinen DCIS ja pleomorfinen LCIS (PLCIS). Korkea-asteisen DCIS:n ja PLCIS:n erottaminen toisistaan voi olla ongelmallista. Molemmille vaurioille on ominaista pahanlaatuisten pleomorfisten solujen proliferaatio, joilla on suuret tumat, ja molemmissa on usein komedotyyppistä nekroosia. Morfologisia viitteitä siitä, että kyseessä saattaa olla PLCIS, ovat muun muassa PLCIS:n solujen diskohesiivinen luonne, sytoplasman sisäisten vacuolien esiintyminen ja taudin vallitseva lobulaarinen keskitetty luonne. Lisäksi PLCIS:n läheisyydessä nähdään usein klassista LCIS:ää. Jälleen kerran E-kadheriinin IHC erottaa selvästi toisistaan korkea-asteisen DCIS:n (E-kadheriini positiivinen) ja PLCIS:n (E-kadheriini negatiivinen).(iv)DCIS, johon liittyy MI (käsitelty edellä).

10. Sytokeratiinit ja DCIS

Sytokeratiini(CK)5/6:n ja ER:n immunohistokemiallisia värjäyksiä käytetään suurella menestyksellä tavanomaisen kanavahyperplasian (UDH) erottamisessa ADH:sta; tämä yhdistelmä ei kuitenkaan ole hyödyllinen DCIS-diagnoosin tekemisessä tai matala-asteisen DCIS:n erottamisessa ADH:sta .

Vaikka UDH:ssa on mosaiikkityyppinen CK5/6-värjäytymiskuvio ja vaihteleva ER-värjäytyminen, sekä ADH että matala-asteinen DCIS ovat yhdenmukaisesti CK5/6-negatiivisia ja ER-positiivisia, ja näin ollen nämä kaksi entiteettiä (ADH:n ja matala-asteisen DCIS:n) voidaan luotettavasti erottaa toisistaan vain koon/laajuuden kriteerien perusteella, kuten edellä on käsitelty.

Vähäisessä prosenttimäärässä korkea-asteista DCIS-tautiopatiaa on CK5/6-positiivista ja ER-negatiivista (niin sanottu basaalin kaltainen DCIS-tautiopatiaa muistuttava DCIS-tautiopatiaa muistuttava DCIS-tautioppi ), ja tämän vuoksi tätä tapausta ei pitäisi sekoittaa UDH:n kanssa.

11. DCIS:n ”luontainen” molekulaarinen alatyypitys

Invasiivisten rintasyöpien geeniekspressioprofilointi on toistuvasti osoittanut, että rintasyövässä on ainakin neljä erillistä ”luontaista” molekulaarista alatyyppiä: luuminaalinen A, luuminaalinen B, HER2:lla rikastunut ja tyvitumakkeen kaltainen; nämä alatyypit ovat tunnistettavissa myös invasiivisessa (in situ)-vaiheessa, vaikkakin hiukan erilaisilla esiintymistiheyksillä. Käyttämällä viiden immunohistokemiallisen vasta-aineen (ER, PR, HER2, CK5 ja EGFR) korvikepaneelia molekulaarisia alatyyppejä voidaan approksimoida formaliiniin kiinnitetyissä parafiiniin upotetuissa kudosleikkeissä, ja näitä tekniikoita käyttäen useat kirjoittajat ovat havainneet, että HER2:lla rikastetut DCIS-taudit (~15-20 % DCIS-tapauksista) näyttävät olevan yleisempiä, ja tyvitumakkeen kaltaiset DCIS-taudit (~4-8 % tapauksista) ovat harvinaisempia kuin invasiiviset DCIS-tautitapauksensa . Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ja sitä, onko DCIS:n eri molekyylityypeillä erilainen taipumus LR:n tai invasiivisen taudin etenemiseen, ei tiedetä.

12. Molekyyligenetiikka

Monissa tutkimuksissa on selvitetty geneettisiä muutoksia, jotka ovat DCIS:n kehittymisen taustalla ja myös DCIS:n etenemistä invasiiviseksi karsinoomaksi (katsaus ). Näissä tutkimuksissa on muutettu Wellingsin ja Jensenin ehdottamaa alkuperäistä rintasyövän kehittymisen mallia. Wellingsin ja Jensenin mallissa rintasyövän uskottiin kehittyvän pitkien ajanjaksojen kuluessa normaalista terminaalisen kanavan lobulaarisesta yksiköstä (Terminal Duct Lobular Unit, TDLU) UDH:n ja ADH:n kautta matala-asteiseksi DCIS:ksi, sitten korkea-asteiseksi DCIS:ksi ja lopulta invasiiviseksi syöväksi satunnaisten geneettisten muutosten peräkkäisen kasaantumisen myötä. Nykyisessä mallissa, joka ei suinkaan ole täydellinen tai yleisesti hyväksytty, ehdotetaan kahta mallia: matala-asteinen DCIS on matala-asteisen invasiivisen syövän esiaste ja korkea-asteinen DCIS on korkea-asteisen invasiivisen taudin esiaste . Tämän näkemyksen tueksi matala-asteiset in situ ja invasiiviset leesiot (ja monet niiden oletetut esiasteet FEA, ADH, ALH ja LCIS) ovat pääasiassa ER-positiivisia, HER2-negatiivisia leesioita, joilla on diploidinen tai lähes diploidinen karyotyyppi ja joille on usein ominaista kromosomin 16 (16q) pitkän varren yhteinen deletoituminen ja 1q:n vahvistuminen. Sitä vastoin korkea-asteiset in situ ja invasiiviset leesiot ovat useammin ER-negatiivisia, ne voivat olla HER2-amplifioituja, ne ovat yleisesti aneuploideja, niissä on harvoin 16q:n deleetioita, vaan niissä on pikemminkin toistuvia ja useammin esiintyviä muutoksia (vahvistumis- ja häviämisalueita) ja amplifikaatioalueita, jotka on määritetty array-vertailevassa genomihybridisaatiossa (array comparative genome hybridization, aCGH) ja FISH-menetelmällä. Keskitason taudin kehittyminen ei ole yhtä selvää. Tällä hetkellä millään erityisellä geneettisellä muutoksella ei voida varmuudella ennustaa etenemistä DCIS:stä invaasioksi.

13. Johtopäätökset

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että DCIS on erittäin heterogeeninen sairaus, joka invasiivisen vastineensa tavoin koostuu todennäköisesti monista biologisesti erilaisista tautikokonaisuuksista. Tulevaisuuden haasteena on erottaa ne DCIS:n muodot, jotka todennäköisesti uusiutuvat ja/tai etenevät invasiiviseksi taudiksi, taudin rauhallisemmista muodoista ja räätälöidä kuvantamis- ja hoitopäätökset sen mukaisesti.