Korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon ja allogeenisen kantasolusiirron sivuvaikutusten tyyppiin ja vaikeusasteeseen vaikuttavat luovuttajan ja vastaanottajan HLA-yksilöitymisaste, potilaan terveydentila ja ikä, korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon hoitomuoto ja immuunijärjestelmän tukahduttamisen aste. Allogeenisen elinsiirron turvallisuus on parantunut huomattavasti, koska tukihoito on kehittynyt monien mahdollisten sivuvaikutusten hallitsemiseksi. Vaikka suuret annokset kemoterapiaa ja sädehoitoa voivat mahdollisesti vaikuttaa mihin tahansa elimistön normaaleihin soluihin tai elimiin, yleisimmät haittavaikutukset on kuvattu hyvin, ja niihin kuuluvat seuraavat:
Korkea-annoksinen kemoterapia tuhoaa suoraan luuytimen kyvyn tuottaa valkosoluja, punasoluja ja verihiutaleita. Potilaat kokevat haittavaikutuksia vähäisestä valkosolujen (neutropenia), punasolujen (anemia) ja verihiutaleiden (trombosytopenia) määrästä. Potilaat tarvitsevat yleensä veren- ja verihiutaleensiirtoja anemian ja trombosytopenian hoitoon, kunnes uusi siirre tuottaa verisoluja. Luuydinsuppression kestoa voidaan lyhentää infusoimalla optimaalinen määrä kantasoluja ja kasvutekijöitä, jotka nopeuttavat verisolujen tuotannon elpymistä.
Kun uusi luuydin kasvaa ja tuottaa valkosoluja 2-3 viikkoa, potilaat ovat alttiita infektioille ja tarvitsevat antibiootteja bakteeri- ja sieni-infektioiden ehkäisemiseksi. Bakteeri-infektiot ovat yleisimpiä tämän neutropenian alkuvaiheen aikana. Perifeerisestä verestä kerätyt kantasolut siirtyvät yleensä nopeammin kuin luuydin, ja ne voivat vähentää infektioriskiä lyhentämällä neutropenian kestoa. Kasvutekijä Neupogen® lisää myös valkosolujen palautumisnopeutta, ja elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt sen käytettäväksi allogeenisen kantasolusiirron aikana.
Immunijärjestelmän palautuminen kestää vielä kauemmin kuin valkosolujen tuotanto, minkä seurauksena alttius joillekin bakteeri-, sieni- ja virusinfektioille säilyy viikoista kuukausiin. Potilaiden on usein otettava antibiootteja infektioiden ehkäisemiseksi viikkojen tai kuukausien ajan allogeenisesta kantasolusiirrosta toipumisen alkuvaiheen jälkeen. Ennaltaehkäisevällä antibioottien antamisella voidaan ehkäistä Pneumocystis carinii -keuhkokuumetta ja joitakin bakteeri- ja sieni-infektioita. Profylaktiset antibiootit voivat myös vähentää herpes zoster -infektion esiintyvyyttä, jota esiintyy yleisesti suurten annosten kemoterapian ja allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.
Mukosiitti on suun limakalvon tai ruoansulatuskanavan (GI) tulehdus. Tätä tilaa kutsutaan yleisesti myös suun haavaumaksi. Mukosiitti on yksi kantasolusiirtoa edeltävän intensiivisen hoidon yleisimmistä sivuvaikutuksista. Suurimmalle osalle kantasolusiirrolla hoidetuista potilaista kehittyy mukosiitti. Itse asiassa kantasolusiirron saaneet potilaat ovat valittaneet, että mukosiitti on hoidon heikentävin yksittäinen sivuvaikutus.
Kemia- ja sädehoito tappavat tehokkaasti nopeasti jakautuvia soluja, mikä on joillekin syöville ominainen piirre. Valitettavasti monet elimistön normaalit solut ovat myös nopeasti jakautuvia ja voivat saada vahinkoa myös kemoterapiasta. Koko ruoansulatuskanava, myös suu ja nielu, koostuu nopeasti jakautuvista soluista. Tästä syystä ruoansulatuskanava on erityisen altis solunsalpaajahoidon ja sädehoidon aiheuttamille vaurioille, jotka johtavat mukosiittiin.
Viime aikoihin asti ainoat lähestymistavat suun limakalvotulehduksen hallintaan olivat hyvä suunhoito; suuvedet; kylmähoito (jäälastujen imeminen) kemoterapialääkkeiden aiheuttamien vaurioiden minimoimiseksi; Salagen®, syljen virtausta stimuloiva lääke; ja muut tutkittavat hoidot.
Lupaava uusi lähestymistapa suun limakalvotulehduksen ennaltaehkäisyyn ja hoitoon on kasvutekijöiden käyttö. Kasvutekijät ovat elimistön tuottamia luonnollisia aineita, jotka stimuloivat solujen kasvua. Elimistö tuottaa monia erilaisia kasvutekijöitä. Kepivance™ (palifermin) on eräänlainen kasvutekijä, joka valmistetaan laboratorioprosessien avulla jäljittelemään elimistössä tuotettua luonnollista yhdistettä. Kepivance™:lla on ominaisuuksia, jotka stimuloivat suun ja ruoansulatuskanavan limakalvoa reunustavia soluja (niin sanottuja epiteelisoluja) kasvamaan ja kehittymään, mikä voi auttaa vähentämään limakalvotulehdusta.
Kepivance™ on ensimmäinen FDA:n hyväksymä lääke suun limakalvotulehduksen ehkäisyyn ja hoitoon. Kliinisissä tutkimuksissa Kepivance™ on osoittanut kykenevänsä suojaamaan epiteelisoluja säteilyn ja solunsalpaajahoidon vahingollisilta vaikutuksilta potilailla, joille tehdään autologinen kantasolusiirto ,,, ja sitä arvioidaan edelleen sen selvittämiseksi, voiko siitä olla hyötyä potilaille, joille tehdään allogeeninen kantasolusiirto.
Suurten annosten solunsalpaajahoito voi johtaa maksavaurioihin, jotka voivat olla vakavia ja johtaa jopa kuolemaan. Tämä komplikaatio lisääntyy potilailla, jotka ovat saaneet paljon aiempaa kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa, joilla on aiemmin ollut maksavaurio tai hepatiitti. Maksan veno-okklusiivista tautia esiintyy tyypillisesti 2 ensimmäisen viikon aikana suurannoksisen kemoterapiahoidon jälkeen. Potilaat oireilevat tyypillisesti vatsan täyteläisyydestä tai turvotuksesta, maksan arkuudesta ja nesteen kertymisestä johtuvasta painonnoususta. Strategioiden kehittäminen veno-okklusiivisen taudin ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi on aktiivinen kliinisen tutkimuksen alue.
Korkea-annoksinen kemoterapia voi aiheuttaa vaurioita suoraan keuhkojen soluihin. Tämä voi olla yleisempää potilailla, joita on hoidettu tietyntyyppisellä kemoterapialla ja/tai ennen elinsiirtoa annetulla sädehoidolla. Tämä elinsiirron komplikaatio voi ilmetä milloin tahansa muutamasta päivästä suuren annoksen kemoterapian jälkeen useisiin kuukausiin hoidon jälkeen. Tämä ilmenee usein sen jälkeen, kun potilas on palannut kotiin elinsiirtokeskuksesta ja on paikallisen onkologin vastaanotolla.
Potilaat kokevat tyypillisesti kuivaa tuottamatonta yskää tai hengenahdistusta. Sekä potilaat että heidän lääkärinsä tulkitsevat nämä varhaiset oireet usein väärin. Luovutettujen luuytimen tai veren kantasolujen sisältämät lymfosyytit aiheuttavat reaktion, jota kutsutaan graft-versus-host-taudiksi. Tässä reaktiossa luovuttajan lymfosyytit hyökkäävät vastaanottajan elimistön solujen kimppuun erityisesti ihossa, ruoansulatuskanavassa ja maksassa. Akuutin graft-versus-host-taudin yleisiä oireita ovat ihottuma, keltaisuus, maksasairaus ja ripuli. Graft-versus-host-tauti lisää myös potilaan alttiutta infektioille. Graft-versus-host-tauti voi kehittyä muutamassa päivässä tai jopa 3 vuotta elinsiirron jälkeen. Yleensä siirteen ja isännän välistä tautia, joka kehittyy 3 kuukauden kuluessa siirrosta, kutsutaan akuutiksi siirteen ja isännän väliseksi taudiksi, kun taas myöhemmin kehittyvää siirteen ja isännän välistä tautia kutsutaan krooniseksi siirteen ja isännän väliseksi taudiksi.
T-lymfosyyttien poistamista kantasolukeräyksestä ja immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten metotreksaattia, siklosporiinia, prednisonia ja muita uusia aineita, joita annetaan luuytimen tai veren kantasolujen infuusion jälkeen, käytetään estämään tai lievittämään graft-versus-host -tautia. Graft-versus-host-taudilla voi olla myös syöpää ehkäisevä vaikutus, koska luovuttajan lymfosyytit voivat tappaa syöpäsoluja samoin kuin normaaleja soluja. Kun luovuttajalymfosyytit tappavat syöpäsoluja, lääkärit kutsuvat tätä graft-versus-cancer -vaikutukseksi. Parhaillaan tehdään tutkimuksia, joissa yritetään kontrolloida tätä ”graft-versus-cancer”-reaktiota terapeuttisiin tarkoituksiin.
Siirteen epäonnistuminen tapahtuu, kun luuytimen toiminta ei palaudu. Siirre voi epäonnistua kasvussa tai se voi hyljääntyä potilaassa, mikä johtaa luuytimen vajaatoimintaan, jolloin punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden tuotanto loppuu. Tämä johtaa infektioon, anemiaan ja verenvuotoon. Riittämätön immuunijärjestelmän tukahduttaminen on tärkein syy siirteen hylkäämiseen. Siirteen hylkäämistä voi esiintyä myös potilailla, joilla on ennen elinsiirtoa laaja luuytimen fibroosi, virussairaus tai joidenkin lääkkeiden (kuten metotreksaatin) käyttö. Leukemiapotilailla siirteen epäonnistuminen liittyy usein syövän uusiutumiseen; leukemiasolut saattavat estää siirrettyjen solujen kasvua. Joissakin tapauksissa siirteen epäonnistumisen syitä ei tunneta.
Allogeenisen kantasolusiirron yhteydessä käytettävän kemoterapian ja sädehoidon seurauksena on useita pitkäaikaisia tai myöhäisiä haittavaikutuksia. Näiden ongelmien esiintymistiheys ja vakavuus riippuvat potilaan hoidossa käytetystä säde- tai solunsalpaajahoidosta. On tärkeää, että sinua hoitavat lääkärit selittävät erityiset pitkäaikaiset haittavaikutukset, joita voi esiintyä heidän ehdottamansa hoidon yhteydessä. Esimerkkejä komplikaatioista, joista sinun tulisi olla tietoinen, ovat seuraavat:
Katarakka: Kaihia esiintyy valtaosalla potilaista, jotka saavat hoidossaan kokovartalosäteilytystä. Potilailla, jotka saavat solunsalpaajahoitoa ilman kokovartalosäteilytystä, kaihi on paljon harvinaisempi. Harmaakaihi puhkeaa tyypillisesti 18-24 kuukautta hoidon jälkeen. Suuria steroidiannoksia saaneilla potilailla harmaakaihi ilmaantuu useammin ja aikaisemmin. Potilaille suositellaan silmien rakolampputarkastuksia vuosittain ja varhaista korjausta keinolinsseillä.
Infertiliteetti: Valtaosa naisista, jotka saavat kokovartalosädehoitoa, on steriilejä. Joillakin esipuberteetti- ja murrosikäisillä naisilla ovulaatio ja kuukautiset kuitenkin palautuvat. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla steriliteetin esiintyvyys on vaihtelevampaa ja enemmän ikään liittyvää, eli mitä vanhempi nainen on hoidon aikana, sitä todennäköisemmin solunsalpaajahoito aiheuttaa anovulaatiota. Nämä ovat tärkeitä näkökohtia hormonikorvaustarpeen vuoksi. Kaikkien naisten tulisi käydä usein gynekologisessa seurannassa.
Valtaosa miehistä, jotka saavat kokovartalosädehoitoa, tulee steriileiksi. Steriliteetti on paljon vaihtelevampaa pelkkien kemoterapiahoitojen jälkeen. Miehille on tehtävä siittiömäärät sen selvittämiseksi, onko siittiöitä vai ei, ja ne on tutkittava ajan mittaan, koska elpymistä voi tapahtua.
Uudet syövät: Solunsalpaajahoidon ja sädehoidon tiedetään lisäävän uuden syövän kehittymisen riskiä. Näitä kutsutaan ”sekundaarisiksi syöviksi”, ja niitä voi esiintyä suurten annosten kemoterapian myöhäiskomplikaationa. Potilailla, joita hoidetaan suurilla annoksilla solunsalpaajahoitoa ja allogeenista kantasolusiirtoa, näyttää olevan suurentunut riski sairastua sekundaariseen syöpään. Raportissa, jossa arvioitiin lähes 20 000 allogeenisella kantasolusiirrolla hoidettua potilasta, 80 potilaalle kehittyi uusi syöpä. Tämä vastaa noin 2,5 prosenttia suurempaa riskiä verrattuna normaaleihin henkilöihin
Mitä pidempään potilaat jäivät eloon suurannoksisen kemoterapian ja allogeenisen kantasolusiirron jälkeen, sitä suurempi oli riski sairastua uuteen syöpään. Koko kehon säteilytyksellä hoidetuilla potilailla näyttää olevan suurempi todennäköisyys sairastua uuteen syöpään kuin pienemmillä säteilyannoksilla tai suurilla annoksilla kemoterapiaa hoidetuilla potilailla. Suuren annoksen kemoterapiaa ja allogeenista kantasolusiirtoa käytetään yhä useammin tiettyjen syöpien hoidossa, koska se parantaa paranemisprosenttia. Potilaiden tulisi olla tietoisia sekundaarisen syövän riskistä suuren annoksen solunsalpaajahoidon jälkeen ja keskustella suuren annoksen solunsalpaajahoidon hyödyistä ja riskeistä ensisijaisen syöpälääkärinsä kanssa.
1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, et al. Patient Reports of Complications of Bone Marrow Transplantation. Support Care Cancer. 2000;8:33-39.
2. Spielberger R, Emmanouilides C, Stiff P. Rekombinantti-ihmisen keratinosyyttikasvutekijän (rHuKGF) käyttö voi vähentää vakavaa suun limakalvotulehdusta potilailla (pts), joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja joille on tehty sädehoitoon perustuvan ehdollistamisen jälkeinen autologinen perifeerisen veren perifeerisen veren progenitorisolujensiirto (auto-PBPCT) – vaiheen 3 kokeen tulokset. Proceedings of the 39th meeting of the American Society of Oncology 2003;22: Abstract #3642.
3. Emmanouilides C, Spielberger R, Stiff P, Rong A, et al. Palifermin Treatment of Mucositis in Transplant Patients Reduces Health Resource Use: Vaiheen 3 tulokset. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):251a, Abstract #883.
4. Syrjala KL, Hays RD, Kallich JD, Farivar SS, et al. Impact of Oral Mucositis and Its Sequelae on Quality of Life. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):751a, Abstract #2771.
5. Stiff P, Bensinger W, Emmanouilides C, Gentil T, et al. Treatment of Mucositis with Palifermin Improves Patient Function and Results in a Clinically Meaningful Reduction in Mouth and Throat Soreness (MTS): Phase 3 Results. Proc Am Soc Hem. Blood 2003;102(11):194a, Abstract #676.