US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
Maksalla on ihmiskehossa monia tehtäviä, kuten ruoan jalostaminen energiaksi, haitallisten aineiden poistaminen verestä sekä raudan ja vitamiinien varaaminen tulevaa käyttöä varten. Tärkeää on, että maksa hajottaa alkoholimolekyylit ja poistaa ne elimistöstä. Liiallinen alkoholi voi vaurioittaa tai tuhota maksasoluja, jos henkilö juo enemmän kuin maksa pystyy käsittelemään (30 grammaa tai enemmän päivässä).1
Alkoholimaksasairaus (ALD) edustaa laajaa häiriöiden kirjoa, joka ulottuu yksinkertaisesta rasvamaksasta vakavampiin maksavaurion muotoihin, kuten alkoholihepatiittiin, kirroosiin, fibroosiin ja päällekkäiseen hepatosellulaariseen karsinoomaan. Mielenkiintoista on, että vaikka yli 90 %:lle raskaan alkoholin käyttäjistä kehittyy rasvamaksa, vain 35 %:lle tästä väestöstä kehittyy ALD:n vakavampia muotoja. Valitettavasti ALD:hen sairastuneilla oireet ilmenevät usein vasta sen jälkeen, kun vakava, henkeä uhkaava maksasairaus on jo kehittynyt.1
Alkoholiin liittyviä maksasairauksia on kolmea päätyyppiä: alkoholiperäinen rasvamaksasairaus, alkoholihepatiitti ja alkoholikirroosi. Viimeksi mainittu on maksasairauksien vakavin muoto. Monet runsaan alkoholinkäytön harjoittajat etenevät ajan myötä rasvamaksasairaudesta alkoholihepatiittiin ja alkoholikirroosiin. Joillekin runsaan alkoholinkäytön harjoittajille voi kuitenkin kehittyä maksakirroosi sairastumatta ensin alkoholihepatiittiin. Koska alttius alkoholin myrkyllisille vaikutuksille voi vaihdella monien tekijöiden, kuten iän, sukupuolen, perimän ja samanaikaisten sairauksien mukaan, yksilöiden olisi keskusteltava alkoholinkäytöstä lääkärinsä kanssa.2
Alkoholiin liittyvien maksasairauksien aiheuttamat komplikaatiot ilmenevät tavallisesti vuosia kestäneen runsaan alkoholinkäytön jälkeen, ja alkoholin liikakäyttö on merkittävin maksasairauksien syy länsimaissa. Vaikka steatoosi (rasvamaksa) kehittyy kaikille henkilöille, jotka nauttivat suuria määriä alkoholijuomia pitkän ajan kuluessa, tämä prosessi on ohimenevä ja palautuva.2
Tässä artikkelissa käymme lyhyesti läpi tämän vakavan lääketieteellisen ongelman merkit ja oireet, patofysiologian, diagnoosin ja hoidon.
ALD:n merkit ja oireet vaihtelevat maksavaurion vaiheesta ja taudin vaikeusasteesta riippuen.3
Alkoholiperäinen rasvamaksasairaus (steatoosi)
Alkoholiperäistä rasvamaksasairautta sairastavat henkilöt ovat tyypillisesti oireettomia. ALD on maailmanlaajuisesti merkittävä kroonisten maksasairauksien aiheuttaja. Alkoholiin liittyvät maksakuolemat muodostavat jopa 48 prosenttia kirroosiin liittyvistä kuolemantapauksista Yhdysvalloissa. ALD:n tutkimus on lisääntynyt nopeasti sen jälkeen, kun raportoitiin, että alkoholi on todellinen hepatotoksiini, joka aiheuttaa hepatosellulaarisia vaurioita.3
Alkoholiperäinen rasvamaksasairaus johtuu rasvan (pääasiassa triglyseridien, fosfolipidien ja kolesteroliesterien) kertymisestä maksasoluihin, ja se on ALD:n varhaisin vaihe. Oireita ei yleensä ole. Jos oireita ilmenee, niihin voi kuulua väsymystä, heikkoutta ja epämukavuutta oikeassa ylävatsassa. Maksaentsyymit voivat olla koholla, mutta maksan toimintakokeet ovat usein normaaleja. Monilla runsaan alkoholinkäytön harjoittajilla on rasvamaksasairaus. Alkoholiperäinen rasvamaksasairaus voi olla palautuva pidättäytymällä alkoholista.3
Alkoholihepatiitti
Alkoholihepatiitti (AH) on oireyhtymä, jolle on ominaista maksan tulehdus hepatosellulaarisen vaurion seurauksena ja jolle on ominaista rasvan kerrostuminen maksasoluihin, tulehdus ja lievä maksan arpeutuminen. AH kehittyy potilailla, joilla on steatoosi, ja siihen liittyy yleensä etenevä fibroosi. Oireita voivat olla ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, kuume ja keltaisuus. Maksaentsyymit ovat tyypillisesti koholla, ja maksan toimintakokeet voivat olla poikkeavia. Jopa 35 %:lle runsaasti alkoholia käyttävistä henkilöistä kehittyy alkoholihepatiitti, ja näistä 55 %:lla on jo kirroosi.3
AH voi olla lievä tai vaikea. Lievä AH voi korjaantua pidättäytymisellä. Vaikea AH voi ilmaantua äkillisesti ja johtaa vakaviin komplikaatioihin, kuten maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan.
Alkoholikirroosi
Alkoholikirroosille, joka on pisimmälle edennyt alkoholin aiheuttama maksavaurio, on ominaista vakava arpeutuminen ja maksan normaalin rakenteen häiriintyminen, jossa kova arpikudos korvaa pehmeän, terveen kudoksen. Raskaasti juovista 10-20 prosentille kehittyy maksakirroosi. Kirroosin oireet voivat olla samankaltaisia kuin vaikean AH:n oireet. Kirroosiin sairastuneilla potilailla voi esiintyä keltaisuutta, heikkoutta, perifeeristä turvotusta, vatsan turvotusta tai ruoansulatuskanavan verenvuodon oireita, kuten hematemesis tai melena. Kirroosi on alkoholin aiheuttaman maksasairauden pisimmälle edennyt tyyppi, eikä se ole palautettavissa pidättäytymisellä. Pidättäytyminen voi kuitenkin parantaa maksasairauden oireita ja ehkäistä lisävaurioita.3
PATHOPHYSIOLOGIA
Etanolimetaboliaan liittyvällä oksidatiivisella stressillä, glutationin ehtymisellä, epänormaalilla metioniiniaineenvaihdunnalla, aliravitsemuksella ja etanolin välittämällä suoliston endotoksiinien induktiolla on tärkeä rooli ALD:n patogeneesissä. Alkoholin käytön on myös osoitettu lisäävän lipidien saantia maksaan ohutsuolesta, lisäävän rasvahappojen mobilisaatiota rasvakudoksesta ja rasvahappojen ottoa maksaan. Tämä pohjustaa ja herkistää hepatosyytit myöhemmin vaurioille. Hepatosyyteissä etanoli metaboloituu ensisijaisesti asetaldehydiksi (karsinogeeni, jolla on mutageenisia ominaisuuksia) alkoholidehydrogenaasin toimesta sytosolissa, sytokromi P450:n toimesta mikrosomeissa ja katalaasin toimesta peroksisomeissa.4
Mitokondrioissa oleva aldehydidehydrogenaasi metaboloituu nopeasti asetaatiksi. Vaikka asetaldehydi on erittäin myrkyllistä hepatosyyteille, asetaatilla ei ole suoraa hepatotoksisuutta, mutta sen uskotaan säätelevän AH-potilaiden tulehdusreaktiota proinflammatoristen sytokiinien nousevan säätelyn kautta makrofageissa.4
On raportoitu, että autofagiailmiöllä (normaali fysiologinen prosessi elimistössä, joka käsittelee solujen tuhoutumista elimistössä) on tärkeä rooli lipidipisaroiden poistamisessa hepatosyyteistä. Pitkäaikainen alkoholinkäyttö estää autofagiaa, kun taas lyhytaikainen alkoholialtistus aktivoi autofagiaa tuottamalla reaktiivisia happilajeja alkoholin aiheuttaman maksavaurion alkuvaiheessa. Etanolin autofagiaa estävät ja stimuloivat vaikutukset vaativat lisätutkimuksia.4
Hepatosyyttien apoptoosi on ihmisen ALD:n tärkeä patologinen piirre. Apoptoosi on seurausta useista mekanismeista, kuten etanolin välittämästä maksatoksisuudesta, oksidatiivisen stressin induktiosta ja eloonjäämisgeenien (c-Met) estämisestä.4
DIAGNOSI
AlD:tä sairastavilla potilailla löydökset fyysisessä tutkimuksessa vaihtelevat normaalista fyysisestä tutkimuksesta merkkeihin kirroosista, johon liittyy maksan dekompensaatio. Steatoosipotilailla voi olla normaali tutkimus tai hepatomegalia. Kirroosipotilailla voi esiintyä hämähäkkiangioedeemaa, perifeeristä turvotusta tai maksan enkefalopatiaa.5
Nykyaikaisia diagnostisia välineitä, joilla voitaisiin arvioida yksilöllistä alttiutta sairastua ALD:hen, ei ole olemassa, ja ALD:n patogeneesi ihmisillä tunnetaan puutteellisesti. Tämän vuoksi uusia lääkkeitä ALD:hen ei ole kehitetty menestyksekkäästi sitten 1970-luvun alun, jolloin ehdotettiin kortikosteroidien käyttöä vaikean ALD:n hoitoon. Puutteellinen ymmärrys ALD:stä on johtunut pitkälle edenneen ALD:n kokeellisten mallien puutteesta ja vaikeuksista suorittaa kliinisiä tutkimuksia aktiivista riippuvuutta sairastavilla potilailla.3 Tämän vuoksi on kiireellisesti kehitettävä uusia patofysiologiaan suuntautuneita hoitomuotoja.
Laboratoriokokeet
ALD:tä sairastavilla potilailla on useita tyypillisiä laboratoriopoikkeavuuksia, mutta yksikään niistä ei ole diagnostinen. Klassinen löydös on kohtalaisen koholla olevat transaminaasit, joissa aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin suhde on >1 ja usein >2. Usein gamma-glutamyylitranspeptidaasi on koholla ALD-potilailla. Muita laboratoriokokeita ovat seerumin albumiinipitoisuus, hyytymistutkimukset, hepatiitti B:n pinta-antigeeni, hepatiitti C -viruksen vasta-aineet ja maksabiopsia.6
TOIMENPITEET
Vaikka ALD:llä on syvällisiä taloudellisia ja terveydellisiä vaikutuksia, tätä vakavaa kliinistä tilaa sairastavien potilaiden hoidossa on edistytty vähän. ALD-potilaita hoidetaan yleisimmin alkoholin käytön lopettamiseen tähtäävillä lähestymistavoilla; jatkuva alkoholinkäyttö on tärkein yksittäinen riskitekijä taudin etenemiselle. Kuntoutusohjelmiin ohjaaminen yhdessä perheen tuen kanssa on yleensä tarpeen. Jotkut potilaat tarvitsevat myös erityistä farmakologista hoitoa.1,2
Disulfiraamia, alkoholin dehydrogenaasin irreversiibeliä estäjää, määrätään usein alkoholismin hoitoon, mutta sitä ei suositella etenevää ALD:tä sairastaville potilaille mahdollisen vakavan hepatotoksisuuden vuoksi. Päihteettömyyslääkkeet (esim. akamprosaatti) ehkäisevät tehokkaasti relapseja, mutta osa niistä on hepatotoksisia.3
Baklofeenilääkkeen on hiljattain todettu olevan tehokas pidättäytymisen ylläpitämisessä, ja sen on todettu olevan turvallinen myös maksakirroosipotilaille. Naltreksonilääkkeen (opioidiantagonisti) on osoitettu vähentävän relapseja vaatimattomalla teholla.3,7
Ei ole hyväksyttyjä antifibroottisia lääkkeitä estämään taudin etenemistä potilailla, joilla on vaatimaton ALD. Maksan fibroosin laajuutta voidaan arvioida maksabiopsia-analyysillä tai seerumin merkkiaineiden mittauksella.3
Potilaat, joilla on vaikea AH, voidaan ottaa teho-osastolle. Hengitystiet on suojattava potilailla, joilla on akuutti alkoholimyrkytys, ja bentsodiatsepiinien käyttö on vasta-aiheista näille potilaille. Näiden potilaiden mahdollisen enkefalopatiariskin vuoksi B-kompleksivitamiinien käyttö on usein tarpeen. AH-potilaat ovat alttiita sairastamaan vakavia infektioita, ja empiiristen antibioottien varhaista käyttöä suositellaan.3,8
Steroidien käyttö AH:ssa on kiistanalaista yksittäisten ja meta-analyysitutkimusten perusteella. The American Association for the Study of Liver Diseases -järjestön käytännön ohjeissa suositellaan kuitenkin steroidien käyttöä potilaille, joilla on maksan enkefalopatiasta johtuva vaikea AH. Hoidon aikana potilaita on seurattava kortikosteroidihoidon aiheuttamien infektioiden varalta. Infektiota voi esiintyä lähes 25 prosentilla potilaista hoidon aikana, ja siihen liittyy huono ennuste. Vaikeaan akuuttiin AH:hon liittyy merkittävä lymfosyyttien kortikosteroidiyliherkkyys, joka voidaan poistaa teofylliinin antamisella. Tämä lääke parantaa kortikosteroidien tehoa AH:n hoidossa.8
Potilaille, jotka eivät voi käyttää steroideja, annetaan pentoksifylliiniä. Tämä lääke on fosfodiesteraasin estäjä, joka estää TNF-alfa:n transkriptiota geenituotteen seerumipitoisuuden alentamiseksi, ja sen on osoitettu vähentävän kuolleisuutta potilailla, joilla on vaikea AH hepatorenaalisen oireyhtymän vuoksi. Pentoksifylliini ei kuitenkaan ollut tehokas pelastushoitona potilaille, jotka eivät vastanneet kortikosteroidihoitoon.8
Ravitsemushoito on myös tärkeää. Alkoholipotilailla esiintyy usein proteiinikalorivaje, joka voi aiheuttaa bakteeri-infektioita. Ravitsemustuki AH:ssa parantaa maksan toimintaa ja saattaa lyhyen aikavälin seurantatutkimusten perusteella pidentää elossaoloaikaa. Androgeenikortikosteroideja on käytetty yrityksissä parantaa AH-potilaiden ravitsemustilaa.9
S-Adenosyylimetioniini (SAMe) on metyylidonori, jonka on osoitettu suojaavan maksavaurioita useilla mekanismeilla, kuten antioksidanttitoiminnoilla, mitokondriotoiminnalla ja TNF-alfa:n alasäätämisellä. Vaikka eräs varhainen tutkimus osoitti, että SAMe lisäaineena voi vähentää merkittävästi kuolleisuutta ja maksansiirron tarvetta ALD:ssä, jotkut muut tutkijat uskovat, että tarvitaan lisää tutkimuksia sen farmakologisten vaikutusten osoittamiseksi.3,9,9.
Koska ALD:hen liittyy lisääntynyt oksidatiivinen stressi, useita antioksidantteja (kuten E-vitamiinia ja silymariinia) on käytetty parantamaan AH-potilaiden eloonjäämisaikaa, mutta mitään mahdollista hyötyä ei ole havaittu kontrolliryhmiin verrattuna.3
Maksansiirtoa on käytetty viimeisenä keinona potilailla, joilla on dekompensoitunut ALD. Tulokset ovat yhtä hyvät tai paremmat kuin muista syistä johtuvassa loppuvaiheen maksasairaudessa. Tämän vuoksi useat maksansiirtokeskukset ovat ehdottaneet, että tämä olisi pelastusvaihtoehto potilaille, joilla on vaikea AH ja jotka eivät reagoi lääkehoitoon ja jotka eivät todennäköisesti selviä hengissä.9