Policie začala Briana hledat v baru Ugly Tuna, kde byl naposledy spatřen. Protože oblast kolem South Campus Gateway byla poněkud zanedbaná a s vysokou mírou kriminality, nechal bar nainstalovat bezpečnostní kamery. Prohlédli si záznam, na němž bylo vidět, jak Brain, Florence a Reed v 1:15 ráno stoupají po eskalátoru k hlavnímu vchodu do baru. Kolem 13:55, tedy čtyřicet minut po vstupu, byl Brian spatřen před barem, jak krátce hovoří se dvěma mladými ženami a loučí se s nimi. Zmizel z hledáčku kamery a vydal se ke schodům vedoucím k baru, zřejmě aby se vrátil dovnitř. Kamera však nezaznamenala, že by krátce poté, když bar zavřel, odešel.
Vyšetřovatelé si uvědomili, že je možné, že se v baru převlékl nebo si nasadil čepici a se sklopenou hlavou obešel kameru a skryl si obličej. Vyšetřovatelé se domnívali, že mohl odejít jinými dveřmi podniku. Tyto dveře však byly určeny pouze pro služební účely, veřejnost je nepoužívala, s výjimkou naléhavých případů. Oblast, k níž pak vedl východ, se nacházela na staveništi, které bylo podle policistů obtížné projít v normálním stavu, natož v podnapilém stavu po odchodu z opilecké noci.
Jelikož má Columbus nejvíce bezpečnostních kamer ze všech měst v Ohiu, více než Cleveland, Cincinnati a Toledo dohromady, prověřili policisté záznamy z jiných barů, aby zjistili, zda by tyto kamery mohly vysvětlit, jak Brian bar opustil. Záběry z kamer ve třech dalších blízkých barech však po Brianovi neukazovaly žádné stopy.
Pátrání se začalo rozšiřovat od Ugly Tuna a policisté, někdy v doprovodu policejních psů, pozorně prohlíželi ulici, kontrolovali odpadkové koše a ptali se obyvatel, zda ho neviděli. Po městě se objevily plakáty a stránky s Brianovou podobiznou a jako znak jeho identity bylo uvedeno tetování ikony singlu Alive od skupiny Pearl Jam, jejímž byl fanouškem, na pravé paži. Policie dokonce přesvědčila město, aby ji nechalo vstoupit do kanalizace a prohledat ji. Nebyly zjištěny žádné užitečné informace. V Brianově bytě na King Avenue bylo jeho vozidlo stále zaparkované venku. A uvnitř bytu se nezdálo být nic v nepořádku.
Po pátrání na míle daleko od baru ve všech směrech začala policie zvažovat i jiné možnosti než nehodu nebo cizí zavinění. Protože mu nedávno zemřela matka, spekulovalo se, že odešel dočasně truchlit do samoty. Ukázalo se však, že její zmizení je trvalé. Neobjevily se žádné zjevné důvody jeho dobrovolného zmizení.
Ti, kteří Briana té noci viděli, včetně jeho otce, byli požádáni, aby se podrobili testu na detekci lži. Reed a Randy Shaffer prošli, stejně jako všichni ostatní, zatímco Florence odmítla. Později byly identifikovány dvě ženy, se kterými byl Brian naposledy spatřen. V roce 2009 vypověděli, že nebyli požádáni, aby podstoupili detektor lži.
Waggoner volal na Brianův telefon každý večer před spaním ještě dlouho po zmizení. Obvykle nechával vzkazy v hlasové schránce, ale jedné zářijové noci zazvonil třikrát. „Pořád jsem tam volal, abych si to poslechl, protože to byl jeden z nejlepších zvuků, jaké jsem kdy slyšel, i když to nikdo nebral,“ napsal na své stránce na MySpace. Společnost Cingular, Brianův poskytovatel bezdrátového připojení, uvedla, že to, co Waggoner slyšel, mohlo být způsobeno chybou počítače. Ping z telefonu byl zaznamenán na mobilní věži v Hilliardu, 23 km severozápadně od Columbusu.
Policie obdržela mnoho tipů, žádný z nich však nevedl k zásadnímu průlomu v případu. Na koncertě skupiny Pearl Jam později v Cincinnati si zpěvák Eddie Vedder vzal mezi písněmi čas, aby požádal o tipy ohledně Brianova zmizení, ale ani ty mu nepomohly. Vyšetřovala se možná pozorování v Michiganu, Texasu a dokonce ve Švédsku.
Randy Shaffer pokračoval v pátrání po svém synovi na vlastní pěst. Vědma, se kterou se poradila, jí řekla, že Brianovo tělo je ve vodě poblíž mostního pilíře. Spolu s Brianovým bratrem Derekem a dalšími občany, kteří se o případ zajímali, si koupili brodítka a trávili většinu volného času na březích řeky Olentangy, která protéká Columbusem v sousedství univerzitního kampusu, a marně hledali tělo poblíž mostů. Tato možnost také vedla policii k tomu, aby krátce zvážila tolik diskutovanou teorii o vraždě, kterou spáchal sériový vrah známý jako Smiley Face. Brian Shaffer by podle této teorie byl jedinou obětí vraha, jejíž tělo dosud nebylo nalezeno. Columbuská policie nakonec odmítla jakoukoli spojitost s údajným vrahem v Brianově případu a následovala většinu orgánů činných v trestním řízení, včetně FBI, které ho vyšetřovaly.
V září 2008 během silné větrné bouře ve středním Ohiu zabila Randyho Shaffera, který se nacházel na zahradě svého domu v Baltimoru, větev, která se pod náporem větru ulomila a smrtelně ho zasáhla. Druhý den ráno našli sousedé jeho tělo a zavolali policii.
Po zveřejnění nekrologu na internetu byla zveřejněna kondolenční rubrika. Jeden z podpisů na něm zněl „Tátovi, s láskou, Brian“ a pocházel z Amerických Panenských ostrovů. To naznačovalo, že Brian možná opustil Columbus a vydal se za novým životem jinam. Po dalším vyšetřování však bylo zjištěno, že vzkaz byl odeslán z veřejně přístupného počítače v okrese Franklin a že se jednalo pouze o vtip.