US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
Játra v lidském těle plní mnoho úkolů, například zpracovávají potravu na energii, odstraňují škodlivé látky z krve a uchovávají železo a vitaminy pro další použití. Důležité je, že játra rozkládají molekuly alkoholu a odstraňují je z těla. Nadměrné množství alkoholu může poškodit nebo zničit jaterní buňky, pokud člověk vypije více alkoholu, než jsou játra schopna zpracovat (30 gramů a více denně).1
Alkoholické onemocnění jater (ALJ) představuje široké spektrum poruch, od prostého ztučnění jater až po závažnější formy poškození jater, včetně alkoholické hepatitidy, cirhózy, fibrózy a superponovaného hepatocelulárního karcinomu. Zajímavé je, že zatímco u více než 90 % těžkých pijáků dochází ke ztučnění jater, pouze u 35 % této populace se vyvinou závažnější formy ALD. Bohužel u těch, u nichž se ALD vyvine, se příznaky často projeví až po rozvinutí závažného, život ohrožujícího jaterního onemocnění.1
Existují tři hlavní typy alkoholického onemocnění jater: alkoholické ztukovatění jater, alkoholická hepatitida a alkoholická cirhóza. Poslední z nich je nejzávažnější formou jaterních onemocnění. U mnoha těžkých pijáků dojde časem k progresi od ztukovatění jater přes alkoholickou hepatitidu až k alkoholické cirhóze. U některých těžkých pijáků se však může vyvinout cirhóza, aniž by předtím získali alkoholickou hepatitidu. Vzhledem k tomu, že náchylnost k toxickým účinkům alkoholu se může lišit podle mnoha faktorů, včetně věku, pohlaví, genetiky a souběžných onemocnění, měli by se jednotlivci o užívání alkoholu poradit se svým lékařem.2
Komplikace jaterních onemocnění způsobených alkoholem se obvykle objevují po letech nadměrného pití a nadměrná konzumace alkoholu je hlavní příčinou jaterních onemocnění v západních zemích. Přestože steatóza (ztukovatění jater) vznikne u každého jedince, který dlouhodobě konzumuje velké množství alkoholických nápojů, je tento proces přechodný a vratný.2
V tomto článku se stručně věnujeme příznakům a symptomům, patofyziologii, diagnostice a léčbě tohoto závažného zdravotního problému.
Příznaky a symptomy ALD se liší v závislosti na stadiu poškození jater a závažnosti onemocnění.3
Alkoholické ztukovatění jater (steatóza)
Osoby s alkoholickým ztukovatěním jater jsou obvykle asymptomatické. ALD je celosvětově hlavní příčinou chronického onemocnění jater. Úmrtí související s alkoholickým ztukovatěním jater tvoří až 48 % úmrtí souvisejících s cirhózou ve Spojených státech. Výzkum ALD se rychle rozvíjí od doby, kdy bylo zjištěno, že alkohol je skutečný hepatotoxin, který způsobuje hepatocelulární poškození.3
Alkoholické ztukovatění jater vzniká ukládáním tuků (hlavně triglyceridů, fosfolipidů a esterů cholesterolu) v jaterních buňkách a je nejčasnějším stadiem ALD. Obvykle se nevyskytují žádné příznaky. Pokud se příznaky objeví, mohou zahrnovat únavu, slabost a nepříjemné pocity v pravé horní části břicha. Jaterní enzymy mohou být zvýšené, ale testy jaterních funkcí jsou často normální. Mnoho těžkých pijáků má ztukovatělá játra. Alkoholické ztukovatění jater může být reverzibilní při abstinenci od alkoholu.3
Alkoholická hepatitida
Alkoholická hepatitida (AH) je syndrom charakterizovaný zánětem jater v důsledku hepatocelulárního poškození a vyznačuje se ukládáním tuku v jaterních buňkách, zánětem a mírným jizvením jater. AH se rozvíjí u pacientů se steatózou a je obvykle spojena s progresivní fibrózou. Příznaky mohou zahrnovat ztrátu chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, horečku a žloutenku. Jaterní enzymy jsou obvykle zvýšené a testy jaterních funkcí mohou být abnormální. Až u 35 % těžkých pijáků se vyvine alkoholická hepatitida a z nich 55 % již má cirhózu.3
AH může být mírná nebo těžká. Mírnou AH lze zvrátit abstinencí. Těžká AH se může objevit náhle a vést k závažným komplikacím, včetně selhání jater a smrti.
Alkoholická cirhóza
Akoholická cirhóza, nejpokročilejší typ poškození jater alkoholem, je charakterizována těžkým zjizvením a narušením normální struktury jater, kdy tvrdá jizva nahrazuje měkkou zdravou tkáň. U 10 až 20 % těžkých pijáků se vyvine cirhóza. Příznaky cirhózy mohou být podobné příznakům těžké AH. Pacienti, u nichž se cirhóza rozvine, mohou udávat žloutenku, slabost, periferní otoky, nadýmání břicha nebo příznaky krvácení z trávicího traktu, jako je hemateméza nebo meléna. Cirhóza je nejpokročilejší typ jaterního onemocnění způsobeného alkoholem a není reverzibilní při abstinenci. Abstinence však může zlepšit příznaky jaterního onemocnění a zabránit dalšímu poškození.3
PATOFYZIOLOGIE
V patogenezi ALD hraje důležitou roli oxidační stres spojený s metabolismem etanolu, deplece glutathionu, abnormální metabolismus metioninu, podvýživa a etanolem zprostředkovaná indukce střevních endotoxinů. Bylo také prokázáno, že příjem alkoholu zvyšuje přísun lipidů do jater z tenkého střeva, zvyšuje mobilizaci mastných kyselin z tukové tkáně a absorpci mastných kyselin játry. To následně zvýrazní a senzibilizuje hepatocyty k poškození. V hepatocytech je ethanol primárně metabolizován na acetaldehyd (karcinogen s mutagenními vlastnostmi) alkoholdehydrogenázou v cytosolu, cytochromem P450 v mikrozomech a katalázou v peroxizomech.4
Acetaldehyd je rychle metabolizován na acetát aldehyddehydrogenázou v mitochondriích. Zatímco acetaldehyd je pro hepatocyty vysoce toxický, acetát nemá přímou hepatotoxicitu, ale předpokládá se, že reguluje zánětlivou reakci u pacientů s AH prostřednictvím zvýšené regulace prozánětlivých cytokinů v makrofázích.4
Uvádí se, že fenomén autofagie (normální fyziologický proces v těle, který se zabývá destrukcí buněk v těle) má důležitou roli při odstraňování lipidových kapének v hepatocytech. Dlouhodobá konzumace alkoholu inhibuje autofagii, zatímco krátkodobá expozice alkoholu aktivuje autofagii generováním reaktivních forem kyslíku v časných fázích alkoholového poškození jater. Inhibiční a stimulační účinky etanolu na autofagii vyžadují další studie.4
Apoptóza hepatocytů je důležitým patologickým rysem lidské ALD. Apoptóza je výsledkem mnoha mechanismů, včetně hepatotoxicity zprostředkované etanolem, indukce oxidačního stresu a inhibice genů přežití (c-Met).4
DIAGNÓZA
Nález při fyzikálním vyšetření u pacientů s ALD sahá od normálního fyzikálního vyšetření až po známky cirhózy s jaterní dekompenzací. Pacienti se steatózou mohou mít normální vyšetření nebo hepatomegalii. Pacienti s cirhózou mohou mít pavoučí angioedém, periferní edém nebo jaterní encefalopatii.5
Neexistují moderní diagnostické nástroje k posouzení individuální náchylnosti k rozvoji ALD a patogeneze ALD u lidí není zcela objasněna. V důsledku toho nebyly od počátku 70. let 20. století, kdy bylo pro léčbu těžké AH navrženo použití kortikosteroidů, úspěšně vyvinuty žádné nové léky na ALD. Špatné pochopení ALD je důsledkem nedostatku experimentálních modelů pokročilé ALD a obtíží při provádění klinických studií u pacientů s aktivní závislostí.3 V důsledku toho je naléhavě nutné vyvinout nové terapie zaměřené na patofyziologii.
Laboratorní testy
U pacientů s ALD existuje několik charakteristických laboratorních abnormalit, žádná z nich však není diagnostická. Klasickým nálezem jsou mírně zvýšené transaminázy s poměrem aspartátaminotransferázy k alaninaminotransferáze >1 a často >2. Často je u pacientů s ALD zvýšená gama-glutamyltranspeptidáza. K dalším laboratorním vyšetřením patří hladina albuminu v séru, koagulační vyšetření, povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C a jaterní biopsie.6
LÉČBA
Přes závažný ekonomický a zdravotní dopad ALD bylo v léčbě pacientů s tímto závažným klinickým stavem dosaženo jen malého pokroku. Pacienti s ALD jsou nejčastěji léčeni přístupy k eliminaci příjmu alkoholu; pokračující příjem alkoholu je přitom nejdůležitějším rizikovým faktorem pro progresi onemocnění. Obvykle je nutné odeslání do rehabilitačních programů v kombinaci s podporou rodiny. Někteří pacienti vyžadují také specifickou farmakologickou léčbu.1,2
Disulfiram, ireverzibilní inhibitor alkoholdehydrogenázy, se často předepisuje k léčbě alkoholismu, ale u pacientů s pokročilou ALD se nedoporučuje kvůli možné závažné hepatotoxicitě. Léky proti abstinenci (např. akamprosát) jsou účinné při prevenci recidivy, ale některé z nich jsou hepatotoxické.3
Nedávno bylo zjištěno, že lék baklofen je účinný při udržování abstinence a je bezpečný i pro pacienty s cirhózou. Bylo prokázáno, že lék naltrexon (antagonista opioidů) s mírnou účinností snižuje počet relapsů.3,7
Neexistují žádné schválené antifibrotické léky, které by bránily progresi onemocnění u pacientů s mírnou ALD. Rozsah jaterní fibrózy lze odhadnout analýzou jaterní biopsie nebo měřením sérových markerů.3
Pacienti s těžkou AH by mohli být přijati na jednotku intenzivní péče. U pacientů s akutní alkoholovou intoxikací je třeba chránit dýchací cesty a použití benzodiazepinů je u těchto pacientů kontraindikováno. Vzhledem k potenciálnímu riziku encefalopatie u těchto pacientů je často nutné užívání vitaminů B-komplexu. Pacienti s AH jsou náchylní k rozvoji závažných infekcí a doporučuje se včasné použití empirických antibiotik.3,8
Používání steroidů u AH je na základě jednotlivých a metaanalytických studií kontroverzní. Nicméně praktická doporučení The American Association for the Study of Liver Diseases doporučují použití steroidů u pacientů s těžkou AH v důsledku jaterní encefalopatie. Během léčby je třeba pacienty sledovat, zda se u nich v důsledku léčby kortikosteroidy neprojevuje infekce. Infekce se může během léčby vyskytnout téměř u 25 % pacientů a je spojena se špatnou prognózou. Těžká akutní AH je spojena s významnou necitlivostí lymfocytů na kortikosteroidy, kterou lze překonat podáváním teofylinu. Tento lék zlepšuje účinnost kortikosteroidů při léčbě AH.8
U pacientů, kteří nemohou užívat steroidy, se podává pentoxyfilin. Tento lék je inhibitor fosfodiesterázy, který blokuje transkripci TNF-alfa, čímž snižuje sérové hladiny tohoto genového produktu, a bylo prokázáno, že snižuje mortalitu u pacientů s těžkou AH v důsledku hepatorenálního syndromu. Pentoxifylin však nebyl účinný jako záchranná terapie u pacientů, kteří nereagovali na léčbu kortikosteroidy.8
Důležitá je také nutriční terapie. U pacientů s alkoholem často dochází k bílkovinné kalorické podvýživě, která může způsobit bakteriální infekce. Nutriční podpora při AH zlepšuje funkci jater a na základě krátkodobých sledovacích studií může prodloužit dobu přežití. Ve snaze zlepšit stav výživy pacientů s AH byly použity androgenní kortikosteroidy.9
S-denosylmethionin (SAMe) je methylový donor, u kterého bylo prokázáno, že chrání poškození jater prostřednictvím mnoha mechanismů, jako jsou antioxidační funkce, funkce mitochondrií a snížení regulace TNF-alfa. Zatímco jedna z prvních studií ukázala, že SAMe jako doplňková látka může významně snížit úmrtnost a potřebu transplantace jater u ALD, někteří další vědci se domnívají, že k prokázání jeho farmakologických účinků je třeba provést další studie.3,9
Protože ALD je spojena se zvýšenou hladinou oxidativního stresu, byla ke zlepšení doby přežití pacientů s AH použita řada antioxidantů (např. vitamin E a silymarin), ale ve srovnání s kontrolními skupinami nebyl pozorován žádný potenciální přínos.3
Transplantace jater byla u pacientů s dekompenzovanou ALD použita jako poslední možnost. Výsledky jsou stejné nebo lepší než výsledky získané u konečného stadia onemocnění jater z jiných příčin. V důsledku toho několik center pro transplantaci jater navrhlo, aby to byla záchranná možnost pro pacienty s těžkou AH, kteří nereagují na medikamentózní léčbu a pravděpodobně nepřežijí.9