Renagel

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) na dialýze zadržují fosfor a může se u nich vyvinout hyperfosfatemie. Vysoký sérový fosfor může srážet sérový vápník, což vede k ektopické kalcifikaci. Pokud součin sérových koncentrací vápníku a fosforu (Ca x P) překročí 55 mg2/dl2, zvyšuje se riziko vzniku ektopické kalcifikace. Hyperfosfatemie hraje roli při vzniku sekundární hyperparatyreózy při renální insuficienci.

Léčba hyperfosfatemie zahrnuje snížení příjmu fosfátů v potravě, inhibici střevní absorpce fosfátů pomocí fosfátových vazačů a odstranění fosfátů dialýzou. Bylo prokázáno, že Renagel užívaný s jídlem snižuje sérové koncentrace fosforu u pacientů s CKD, kteří jsou na dialýze.

Mechanismus účinku

Renagel obsahuje sevelamer-hydrochlorid, neabsorbující vazebný zesíťovaný polymer. Obsahuje více aminů oddělených jedním uhlíkem od páteře polymeru. Tyto aminy existují ve střevě v protonované formě a interagují s molekulami fosfátů prostřednictvím iontové a vodíkové vazby. Vazbou fosfátů v trávicím traktu a snížením absorpce sevelamer-hydrochlorid snižuje koncentraci fosfátů v séru.

Farmakodynamika

Kromě účinků na sérové hladiny fosfátů bylo prokázáno, že sevelamer-hydrochlorid váže žlučové kyseliny in vitro a in vivo na experimentálních zvířecích modelech. Vazba žlučových kyselin pomocí iontoměničových pryskyřic je dobře zavedenou metodou snižování hladiny cholesterolu v krvi. Protože sevelamer váže žlučové kyseliny, může narušovat normální vstřebávání tuků, a tím může snižovat vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích, jako jsou A, D a K. V klinických studiích sevelamer-hydrochloridu se průměrný celkový i LDL cholesterol snížil o 15-31 %. Tento účinek je pozorován po 2 týdnech. Triglyceridy, HDL cholesterol a albumin se nezměnily.

Farmakokinetika

Studie hmotnostní bilance s použitím 14C-sevelamer hydrochloridu u 16 zdravých dobrovolníků a dobrovolnic ukázala, že sevelamer hydrochlorid se systémově nevstřebává. U pacientů s onemocněním ledvin nebyly provedeny žádné absorpční studie.

Lékové interakce

In vivo

Sevelamer-karbonát byl studován ve studiích lékových interakcí u lidí (9,6 g jednou denně s jídlem) s warfarinem a digoxinem. Sevelamer-hydrochlorid, který obsahuje stejnou účinnou látku jako sevelamer-karbonát, byl studován ve studiích lékových interakcí u lidí (2,4-2,8 g jednorázové dávky nebo třikrát denně s jídlem nebo dvakrát denně bez jídla) s ciprofloxacinem, digoxinem, enalaprilem, železem, metoprololem, mykofenolát mofetilem a warfarinem.

Současně podaná jednorázová dávka 2,8 g hydrochloridu sevelameru ve stavu nalačno snížila biologickou dostupnost ciprofloxacinu u zdravých osob přibližně o 50 %.

Současné podávání sevelameru a mykofenolát mofetilu u dospělých a dětských pacientů snížilo průměrnou Cmax a AUC0-12h MPA o 36 %, resp. 26 %.

Sevelamer karbonát nebo sevelamer hydrochlorid při současném podávání nezměnily farmakokinetiku jednorázové dávky enalaprilu, digoxinu, železa, metoprololu a warfarinu.

Během postmarketingových zkušeností byly u pacientů užívajících současně sevelamer hydrochlorid a levotyroxin hlášeny případy zvýšené hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Snížení koncentrací cyklosporinu a takrolimu vedoucí ke zvýšení dávek bylo rovněž hlášeno u pacientů po transplantaci při současném podávání sevelamer-hydrochloridu bez klinických důsledků (např. odmítnutí štěpu). U těchto léků nelze vyloučit možnost interakce.

Klinické studie

Schopnost přípravku Renagel snižovat sérový fosfor u pacientů s CKD na dialýze byla prokázána v šesti klinických studiích: jedna dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná dvoutýdenní studie (Renagel N=24); dvě otevřené nekontrolované osmitýdenní studie (Renagel N=220) a tři aktivní kontrolované otevřené studie s délkou léčby 8 až 52 týdnů (Renagel N=256). Zde jsou popsány tři z aktivně kontrolovaných studií. Jedna z nich je zkřížená studie se dvěma 8týdenními obdobími srovnávající přípravek Renagel s aktivní kontrolou. Druhá je 52týdenní paralelní studie srovnávající Renagel s aktivní kontrolou. Třetí je 12týdenní paralelní studie srovnávající Renagel a aktivní kontrolu u pacientů na peritoneální dialýze.

Aktivně-kontrolní, zkřížená studie u hemodialyzovaných pacientů

Osmdesát čtyři pacientů s CKD na hemodialýze, kteří byli hyperfosfatemičtí (sérový fosfor > 6,0 mg/dl) po dvoutýdenním vymývacím období fosfátového pojiva, dostávalo po osm týdnů v náhodném pořadí Renagel a aktivní kontrolu. Léčebná období byla oddělena dvoutýdenním obdobím vymývání fosfátového pojiva. Pacienti zahajovali léčbu třikrát denně při jídle. Během každého osmitýdenního léčebného období bylo možné ve třech oddělených časových bodech titrovat dávku přípravku Renagel o 1 tobolku nebo tabletu na jedno jídlo (3 denně), aby se dosáhlo kontroly sérového fosforu, dávka přípravku active-control se rovněž mohla měnit, aby se dosáhlo kontroly fosfátů. Obě léčby významně snížily průměrný sérový fosfor přibližně o 2 mg/dl (tabulka 5).

Tabulka 5. Průměrný fosfor v séru (mg/dl) na začátku a na konci promývání

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
Na konci promývání	8.4	8,0
Koncový bod	6,4	5.9
Změna oproti výchozí hodnotě v konečném bodě (95% interval spolehlivosti)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, v rámci srovnání léčebných skupin

Rozložení odpovědí je uvedeno na obrázku 2. Rozložení jsou podobná pro sevelamer hydrochlorid a aktivní kontrolu. Medián odpovědi je snížení přibližně o 2 mg/dl v obou skupinách. Přibližně u 50 % subjektů dochází ke snížení v rozmezí 1 až 3 mg/dl.

Obrázek 2. Procento pacientů (osa Y) dosahujících snížení fosforu oproti výchozí hodnotě (mg/dl) alespoň tak velké, jako je hodnota na ose X.

Průměrná denní dávka přípravku Renagel na konci léčby byla 4,9 g (rozmezí 0,0 až 12,6 g).

Aktivně-kontrolní, paralelní studie u hemodialyzovaných pacientů

Dvě stě pacientů s CKD na hemodialýze, kteří byli hyperfosfatemičtí (sérový fosfor >5,5 mg/dl) po dvoutýdenním období vymývání fosfátového pojiva, bylo randomizováno k podávání přípravku Renagel 800 mg tablety (N=99) nebo aktivní kontrole (N=101). Obě léčby vedly k podobnému poklesu sérového fosforu. V 52. týdnu, při použití metody „last-observation-carried-forward“, přípravek Renagel i aktivní kontrola významně snížily průměrný sérový fosfor (tabulka 6).

Tabulka 6. Průměrný sérový fosfor (mg/dl) a iontový produkt na počátku léčby a změna od počátku léčby do konce léčby

	Renagel® (N=94)	Aktivní-Kontrola (N=98)
Fosfor
Základní	7.5	7,3
Změna oproti výchozí hodnotě v konečném bodě	-2,1	-1,8
Součin iontů Ca x fosforu
Výchozí hodnota	70.5	68,4
Změna oproti výchozí hodnotě v konečném bodě	-19,4	-14,2

Šedesát jedna procent pacientů s přípravkem Renagel a 73 % kontrolních pacientů dokončilo celých 52 týdnů léčby.

Obrázek 3, graf změny fosforu oproti výchozí hodnotě u pacientů, kteří léčbu dokončili, ilustruje trvalost odpovědi u pacientů, kteří jsou schopni v léčbě setrvat.

Obrázek 3. Průměrná změna fosforu oproti výchozí hodnotě u pacientů, kteří dokončili 52 týdnů léčby

Průměrná denní dávka přípravku Renagel na konci léčby byla 6,5 g (rozmezí 0,8 až 13 g).

Aktivně-kontrolní, paralelní studie u pacientů na peritoneální dialýze

Stočtyřicet tři pacientů na peritoneální dialýze, kteří byli hyperfosfatemičtí (sérový fosfor > 5,5 mg/dl) po dvoutýdenním období vymývání fosfátového pojiva, bylo randomizováno k podávání přípravku Renagel® (N=97) nebo aktivní kontrole (N=46) s otevřeným označením po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka přípravku Renagel na konci léčby byla 5,9 g (rozmezí 0,8 až 14,3 g). U přípravku Renagel došlo ke statisticky významným změnám sérového fosforu (p<0,001) (-1,6 mg/dl z výchozí hodnoty 7,5 mg/dl), podobně jako u aktivní kontroly.

.