Prognostický význam parametrů krve, séra a ascitu u pacientů s maligním peritoneálním mezoteliomem nebo peritoneální karcinomatózou

Abstrakt

Zjistit vliv biochemických a cytologických vlastností krve, séra a ascitu na přežití pacientů s maligním peritoneálním výpotkem (MPeE), včetně maligního peritoneálního mezoteliomu (MPeM) a peritoneální karcinomatózy (PC), jsme provedli retrospektivní studii pacientů s MPeE a zdravých kontrol. Byly identifikovány tyto potenciální prognostické faktory: věk, pohlaví, poměr neutrofilů a lymfocytů v krvi (NLR), parametry séra, parametry ascitu, gradient albuminu v séru a ascitu a poměr LDH v ascitu a séru. Ve srovnání s kontrolní skupinou byly hladiny albuminu v séru významně nižší a hladiny NLR a LDH v séru byly ve skupině MPeE významně vyšší. Celkové přežití (OS) bylo u pacientů s MPeM delší než u pacientů s PC. Ve srovnání s pacienty ve skupině MPeM měli pacienti s PC vyšší NLR, hladiny glukózy v ascitu, gradient albuminu v séru a ascitu a hladiny LDH v séru. Naopak jejich hladiny albuminu v ascitu a poměry LDH v ascitu a séru byly nižší. Univariační analýzy ukázaly, že NLR, hladiny LDH v séru, hladiny LDH v ascitu, hladiny koenocytů v ascitu a poměr koenocytů v ascitu k monocytům ovlivňují OS. Multivariační analýzy identifikovaly jako nezávislé prognostické faktory pouze sérové hladiny a hladiny LDH v ascitu.

1. Úvod

Maligní peritoneální výpotek (MPeE) je marker, který často indikuje pokročilé maligní onemocnění, a maligní ascites je závažným prognostickým znakem. Nádory způsobující karcinomatózu jsou obvykle sekundární malignity povrchu peritonea, a to následující: ovariální, kolorektální, pankreatické a děložní. Mezi další příčiny patří extraabdominální nádory vycházející z lymfomů, karcinomu plic a prsu a malý počet primárních nádorů, jako je maligní peritoneální mezoteliom (MPeM) . Maligní ascites tvoří přibližně 10 % případů ascitu . Přežití od doby stanovení diagnózy je u této populace pacientů špatné a terapeutické možnosti jsou omezené s cílem zaměřit se na paliativní léčbu symptomů, mezi které patří bolest břicha, nevolnost, zvracení a nechutenství.

Paliativní postupy mohou zlepšit kvalitu života . Proto jsou nezbytné spolehlivé prognostické parametry, které lze snadno začlenit do klinické praxe. V současné době je k dispozici jen málo studií, které se zaměřují na prediktory přežití u pacientů s nádorovým onemocněním. Tyto studie identifikují věk, pohlaví, poměr neutrofilů a lymfocytů v krvi (NLR), hladinu albuminu v séru, hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, parametry ascitu a gradient albuminu v séru a ascitu, které mohou souviset s prognózou pacientů s mnohočetnými nádory . Jen málo studií se však zaměřuje na výše uvedený ukazatel u pacientů s MPeE, zejména na vztah hladiny LDH v ascitu k prognóze pacientů s MPeE.

Předkládáme zde výzkum prognostických faktorů krve, séra a ascitu pacientů s maligním ascitem. Cílem této studie bylo zjistit, zda je přežití pacientů ovlivněno typem nádoru peritoneální dutiny a parametry krve, séra a peritoneální tekutiny, a také určit relativní podíl každého z těchto potenciálních prognostických faktorů na přežití.

2. Materiál a metody

Etická komise Ústřední nemocnice města Cangzhou, Cangzhou, Hebei, Čína, schválila tuto studii.

2.1. Etická komise Ústřední nemocnice města Cangzhou, Cangzhou, Hebei, Čína. Subjekty

Pacienti byli hospitalizováni z důvodu ascitu a ti, kteří byli způsobilí pro zařazení do studie, vykazovali difuzní MPeM bez jiných primárních nádorů; pacienti s PC byli identifikováni pomocí zobrazovacích, peritoneálních histopatologických a imunohistochemických testů podaných před léčbou . Kritéria pro vyloučení subjektů byla následující: srdeční selhání, selhání ledvin, jaterní cirhóza nebo jiné příčiny ascitu a operace během následné léčby. Provedli jsme retrospektivní analýzu biochemických údajů a celkového přežití (OS) získaných od 43 pacientů s MPeM a 82 pacientů s PC, kteří byli léčeni v naší nemocnici od ledna 2012 do ledna 2017. Jako kontroly sloužilo 32 zdravých osob odpovídajícího věku a pohlaví.

Sbírali jsme informace o věku, pohlaví, místě primárního nádoru, NLR, hladinách albuminu v séru, hladinách LDH v séru, parametrech ascitu (glukóza, albumin, LDH, koenocyty, monocyty a poměr koenocytů k monocytům), gradientu albuminu v séru a ascitu a poměru LDH v séru a ascitu. OS byla měřena od data stanovení diagnózy do úmrtí. Cenzurovaná data byla použita v případě, že pacient žil nebo byl ztracen ze sledování. Tato data byla získána z klinických karet nebo prostřednictvím telefonických hovorů s příbuznými pacientů.

2.2. Statistická analýza

Výpočty byly provedeny pomocí programu SPSS verze 16.0 (Chicago, IL, USA). K porovnání kategoriálních údajů byl použit chí-kvadrát test. t-test byl použit k porovnání normálně rozložených spojitých proměnných a spojité proměnné, které nejsou normálně rozložené, jsou vyjádřeny jako mediány a rozsahy. Neparametrický Mannův-Whitneyho U test byl použit k porovnání významných rozdílů mezi dvěma skupinami. Spojité proměnné, které nebyly normálně rozděleny, jsou vyjádřeny jako mediány. Vztah mezi prognostickými faktory a výsledky byl modelován pomocí jednorozměrné Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití. Statistická srovnání byla provedena pomocí Kaplan-Meierovy metody s log-rank testem. Pro zkoumání vlivu nezávislých proměnných (prognostických faktorů) na OS byla použita multivariační Coxova regresní metoda. Výsledky Coxova regresního modelování jsou prezentovány jako poměry rizik (HR) s přidruženými 95% intervaly spolehlivosti (CI). označovaly statisticky významný rozdíl.

2,3 %. Omezení

Naše studie má některá omezení. Velikost vzorku je v některých kategoriích malá. Zařazovací kritéria jsou široká a existuje určitá míra heterogenity u pacientů s různými typy primárních nádorů a retrospektivní design studie je s inherentním zkreslením. V našem výpočtu byla použita univariační i multivariační statistická srovnání a je známo, že univariační metoda může nadhodnocovat velikost účinku. Parametry, které jsme vybrali, byly ty, které se běžně používají v klinické práci, a měly by být prozkoumány další parametry. Proto je nutné provést další prospektivní studii s velkým vzorkem.

3. Výsledky

3.1. Zhodnocení výsledků. Charakteristika pacientů

V tabulce 1 jsou uvedeny charakteristiky pacientů. Mezi pacienty s MPeE bylo 49 (39,2 %) mužů a 76 (60,8 %) žen (poměr mužů a žen = 1 : 1,55).

3.2. OS

Tabulka 2 a obrázek 1 představují analýzu OS podle typu primárního nádoru. Pacienti měli medián přežití 8 měsíců (rozmezí 1-42 měsíců). Doba přežití byla počítána v měsících, nikoli ve dnech, protože měsíce jsou standardní časovou veličinou používanou ve více studiích . Tabulka 2 uvádí následující analýzu přežití podle typu primárního nádoru: 11 měsíců pro MPeM, 9,5 měsíce pro karcinom vaječníků, 7 měsíců pro karcinom gastrointestinálního traktu a 6 měsíců pro karcinom jater, žlučníku a slinivky břišní. Pacienti s MPeE spojeným s MPeM přežívali déle (11 měsíců; rozmezí 1-42 měsíců) ve srovnání s těmi, jejichž nádory se nacházely v jiných lokalitách. Pacienti s karcinomem jater, žlučníku nebo slinivky břišní přežívali nejkratší dobu (6 měsíců; rozmezí 1-25 měsíců). OS pacientů s primárním peritoneálním karcinomem – MPeM – bylo významně delší ve srovnání s OS pacientů s PC () (tabulka 3).

Obrázek 1

Kaplan-Meierova křivka zobrazující přežití 125 pacientů. Medián OS pro všechny pacienty ve skupině byl 8 měsíců.

3.3 Doba přežití a potenciální prognostické faktory. Hladiny albuminu v séru a ascitu a gradienty albuminu v séru a ascitu

V porovnání s hodnotami u subjektů v kontrolní skupině byly hladiny albuminu v séru významně nižší () u pacientů s MPeE (tabulka 4). Mezi pacienty s MPeM a pacienty s PC nebyl zjištěn významný rozdíl v sérovém albuminu (tabulka 3). Podle výsledků Kaplan-Meierovy metody a log-rank testu však sérové hladiny albuminu neměly významný vliv na OS (tab. 5). Hladina albuminu v ascitu byla u pacientů s MPeM významně vyšší než u pacientů s PC () (tabulka 3) a nebyla významným prognostickým faktorem (tabulka 5). Gradient albuminu v séru a ascitu u pacientů s MPeM byl nižší než u pacientů s PC () (tab. 3). Mezi pacienty s PC bylo 7 pacientů s masivními jaterními metastázami a jejich gradienty albuminu v séru a ascitu (17,37 ± 3,48 g/l) byly ve srovnání s pacienty s MPeM (6,74 ± 3,32 g/l) obzvláště vyšší (). Gradienty albuminu v séru a ascitu u pacientů s MPeM však byly stále významně nižší než u pacientů s PC, s výjimkou pacientů s masivními jaterními metastázami (8,68 ± 3,60 g/l) (). Tato proměnná však nebyla významně spojena s OS (tab. 5).

3.4. Výpotek v peritoneu. Hladiny glukózy v ascitu

Hladiny glukózy v ascitu byly u pacientů s MPeM významně nižší než u pacientů s PC () (tabulka 3). Hladina glukózy v ascitu však nebyla identifikována jako významný prognostický faktor (tabulka 5).

3.5. Hladina glukózy v ascitu

. Počty koenocytů a monocytů v ascitu, poměr koenocytů k monocytům a NLR

Počty koenocytů a monocytů v ascitu a poměr koenocytů k monocytům mezi pacienty s MPeM a pacienty s PC se významně nelišily (tab. 3). Kaplan-Meierova jednorozměrná analýza ukázala, že kratší přežití významně souviselo s vyšším počtem koenocytů v ascitu () (obr. 2) a vyšším poměrem koenocytů k monocytům v ascitu () (obr. 3). Coxova analýza proporcionálních rizik však odhalila, že počet koenocytů v ascitu ani poměr koenocytů v ascitu k monocytům nesouvisí s OS (tabulka 5).

Obrázek 2

Kaplanovy-Meierovy křivky přežití znázorňující OS podle hladiny koenocytů v ascitu. Míra OS pacientů s vysokým počtem koenocytů v ascitu byla významně nižší než u pacientů s nízkým počtem koenocytů v ascitu ().

Obrázek 3

Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující OS podle poměru koenocytů v ascitu k monocytům. Míra OS pacientů s vysokým poměrem koenocytů k monocytům v ascitu byla významně nižší než u pacientů s nízkou úrovní poměru koenocytů k monocytům v ascitu ()

V porovnání se zdravými kontrolami bylo NLR u pacientů s MPeE významně vyšší () (tab. 4) a NLR bylo významně vyšší u pacientů s PC ve srovnání s pacienty s MPeM. Kaplan-Meierova jednorozměrná analýza ukázala, že kratší přežití souviselo s vyšším NLR () (obr. 4), ačkoli Coxova analýza proporcionálních rizik ukázala, že tento rozdíl nebyl významný () (tab. 5).

Obr. 4

Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující OS v závislosti na NLR. Míra OS pacientů s vysokým NLR byla významně nižší než u pacientů s nízkým NLR ().

3,6. Hladiny LDH v séru a ascitu a poměry LDH v ascitu a séru

Hladiny LDH v séru byly u pacientů s MPeE () významně vyšší než u zdravých kontrol (tabulka 4) a u pacientů s PC byly významně vyšší než u pacientů s MPeM () (tabulka 3). V hladinách LDH v ascitu nebyl mezi skupinami pacientů () významný rozdíl (tab. 3). Poměry LDH v ascitu a séru byly významně vyšší u pacientů s MPeM ve srovnání s poměry u pacientů s PC () (tab. 3).

Kaplan-Meierova univariační analýza ukázala, že nižší OS byl významně spojen se zvýšenými hladinami LDH v ascitu a séru ( a , resp.) (obr. 5 a 6) (tab. 5). Poměr ascitu a sérové LDH nebyl významně spojen s OS a Coxova analýza proporcionálních rizik odhalila, že ascites a sérové hladiny LDH ( a , resp. ) byly nezávislými prognostickými faktory spojenými s OS pacientů s MPeE (tab. 5).

Obrázek 5

Kaplanovy-Meierovy křivky přežití zobrazující OS podle hladiny LDH v ascitu. Míra OS pacientů s vysokou hladinou LDH v ascitu byla významně nižší než u pacientů s nízkou hladinou LDH v ascitu ().

Obrázek 6

Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující OS podle sérové hladiny LDH. Míra OS pacientů s vysokou hladinou LDH v séru byla významně nižší než u pacientů s nízkou hladinou LDH v séru ().

4. Diskuse

MPeE zůstává jedním z největších onkologických problémů. Běžně se setkáváme s chmurnou prognózou s omezenou nadějí na účinnou léčbu . TNM stadium, patologický podtyp a výkonnostní stav byly v klinické praxi důsledně identifikovány jako prognostické faktory nádorového onemocnění . Tyto faktory jsou však nedostatečné pro vedení individualizované léčby pacientů s MPeE . K řešení těchto problémů jsme zde provedli retrospektivní studii, jejímž cílem bylo identifikovat prognostické faktory pacientů s MPeE.

Diagnóza MPeE znamená v této studii špatné přežití s 8 měsíci (medián). OS bylo významně delší u pacientů s primárním peritoneálním karcinomem – MPeM – ve srovnání s OS u pacientů s peritoneálním metastatickým karcinomem, což je v souladu s výsledky předchozích studií .

Studované osoby jsme rozdělili do dvou skupin podle mediánu věku, pohlaví, krevních složek, parametrů séra a ascitu. Ženské pohlaví a věk < 67 let byly ve shodě s jinými studiemi spojeny s delším přežitím , i když tento vztah nebyl statisticky významný.

Uvádí se, že kvalita ascitu pacientů způsobeného peritoneální karcinomatózou se vyznačuje pozitivní cytologií, vysokou hladinou ascitických bílkovin a nízkým gradientem albuminu v séru a ascitu . V této studii byly sérové hladiny albuminu u pacientů s MPeE významně nižší než u pacientů z kontrolní skupiny. Pacienti s MPeM měli delší OS, vyšší hladiny albuminu v ascitu a nižší gradient albuminu v séru a ascitu ve srovnání s pacienty s PC. Podle našich poznatků může být PC spojena s masivními jaterními metastázami s širokým gradientem albuminu v séru a ascitu. Studovali jsme také podskupinu s masivními jaterními metastázami u pacientů s PC a zjistili jsme, že gradienty albuminu sérum-ascites u pacientů s MPeM byly stále významně nižší než u pacientů s PC s výjimkou těch s masivními jaterními metastázami. V této studii však nebyly stanoveny hladiny albuminu v séru a ascitu a vliv gradientu albuminu v séru a ascitu na dobu přežití.

Nádorové buňky snižují koncentraci glukózy v ascitu . Zde jsme zjistili, že hladiny glukózy v ascitu byly u pacientů s MPeM významně nižší než u pacientů s PC. Nízké koncentrace glukózy v ascitu byly spojeny se zvýšenou nádorovou zátěží, ačkoli u zde studovaných pacientů s MPeM došlo k delšímu OS. Nižší koncentrace glukózy jsou tedy pravděpodobně vysvětleny delším přetrváváním primárního MPeM v peritoneální dutině.

Mnoho nedávných studií se zaměřuje na zánět u nádorových onemocnění. NLR v periferní krvi je jednoduchý a cenný ukazatel, který může odrážet rozsah systémové zánětlivé reakce u pacientů s rakovinou . V této studii měli pacienti s MPeE vyšší NLR ve srovnání se zdravými kontrolami a NLR byly vyšší u pacientů s PC ve srovnání s pacienty s MPeM. Kaplan-Meierova jednorozměrná analýza ukázala, že kratší přežití bylo spojeno s vyššími hodnotami NLR. Tuto souvislost lze vysvětlit důležitou úlohou NLR při lokální invazi a metastazování nádoru. Vyšší procento neutrofilů v ascitu zde bylo rovněž spojeno s kratší dobou přežití, což ukázalo, že kratší OS bylo spojeno s významným nárůstem počtu koenocytů v ascitu, doprovázeným zvyšujícím se poměrem koenocytů k monocytům.

LDH, jako regulátor hypoxie, hraje zásadní roli v anaerobní glykolýze u nádorových onemocnění . Sérová hladina LDH, jejíž měření je levné a pohodlné, slouží jako prognostický faktor pacientů s maligním mezoteliomem a dalšími solidními nádory . Vysoká hladina LDH v pleurálním prostoru a její vztah ke špatnému přežití byly zaznamenány u smíšených skupin nádorů . Zde jsme zjistili, že ve srovnání se zdravými kontrolami byla sérová LDH u pacientů s MPeE významně vyšší, což naznačuje, že sérová LDH je specifickým diagnostickým markerem u pacientů s MPeE od benigních lézí. Dále jsme zjistili, že pacienti s PC měli vyšší sérové hladiny LDH a měli kratší OS ve srovnání s pacienty s MPeM. Důvodem tohoto jevu může být skutečnost, že PC je často pokročilé maligní onemocnění a závažný prognostický znak doprovázený zvýšenou sérovou LDH ve srovnání s MPeM.

Mnoho studií se zaměřuje na hladiny LDH v ascitu pacientů s MPeE nebo jejich souvislost s přežitím. Zde jsme zjistili, že mezi pacienty s MPeM a pacienty s PC není významný rozdíl v hladinách LDH v ascitu, ačkoli poměr LDH v ascitu a séru byl u pacientů s MPeM vyšší. Důvodem těchto zjištění může být skutečnost, že MPeM pochází z peritonea, proto je nádorová zátěž peritonea těžká s difuzní a trvalou infiltrací , což je doprovázeno větším poškozením tkáně vyvolaným anaerobní cestou glykolýzy a vysokými hladinami LDH v ascitu. Hlavním růstovým vzorcem MPeM je infiltrace peritonea a metastázy jsou mimořádně vzácné, zatímco hlavním růstovým vzorcem PC je difúzní šíření cévním a lymfatickým řečištěm, což může být příčinou vyšších hladin LDH v séru ve srovnání s pacienty s MPeM. Proto má LDH v séru větší význam pro pacienty s PC a LDH v ascitu je užitečnějším prognostickým faktorem pro MPeM.

V této studii vysoké hladiny LDH v séru a ascitu předpovídaly špatné přežití, což je v souladu s použitím hladiny LDH jako významného ukazatele výsledků přežití . LDH lze tedy klinicky použít pro výběr optimální léčebné strategie a pacienty s nízkou hladinou LDH v séru a ascitu lze považovat za vhodné pro opatření, která poskytují trvalejší účinek. Pokud je očekávané přežití krátké, měly by se zvážit méně invazivní postupy (např. opakovaná abdominocentéza ke zmírnění příznaků). Dále se zdá, že inhibice LDH je slibná pro individualizovanou léčbu nádorových onemocnění.

5. Inhibice LDH je vhodná pro léčbu nádorových onemocnění. Závěry

Doba přežití se u pacientů s MPeE lišila v závislosti na typu primárního nádoru. OS byla významně delší u pacientů s MPeM ve srovnání s pacienty s PC. Hladiny LDH v séru a ascitu byly nezávislými prediktory přežití pacientů s MPeE. Jako prognostický marker má sérová LDH větší význam pro předpověď prognózy pacientů s PC a LDH v ascitu pro předpověď prognózy pacientů s MPeM. Měření hladin LDH v séru a ascitu proto může být v klinické praxi užitečné z důvodu většího pohodlí a nižších nákladů. Zohlednění těchto faktorů může lékařům umožnit poskytovat přesnější prognózy a individualizované terapeutické strategie pro pacienty s MPeM. Budoucí prospektivní randomizované studie používající standardizované hraniční hodnoty LDH jsou opodstatněné pro zlepšení statistické síly.

Zkratky

Souhlas

Písemný informovaný souhlas se zveřejněním tohoto článku a všech doprovodných obrázků byl získán od pacientů nebo jejich nejbližších příbuzných. Kopie písemného souhlasu je k dispozici k nahlédnutí redakci tohoto časopisu.

Zveřejnění

Tento rukopis byl prezentován jako poster, který je k dispozici na následujícím odkazu: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Příspěvek autorů

Shan-shan Su a Guo-qi Zheng navrhli studii a napsali článek. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu a Hui Song shromáždili data. Ning-ning Sun a Yu-xin Yang analyzovali data. Všichni autoři si přečetli a schválili konečnou verzi rukopisu.

Poděkování

Tato práce byla schválena plánem výzkumu a vývoje vědy a technologií v Cangzhou (č. 1213018ZD).