Lidský choriový gonadotropin
Nejvíce studovaným hormonálním produktem trofoblastu je hCG. V těhotenství má tento glykoprotein zásadní význam, protože zachraňuje žluté tělísko před involucí, a to udržuje sekreci progesteronu ovariálními granulózovými buňkami. Jeho užitečnost jako diagnostického markeru těhotenství vyplývá ze skutečnosti, že může být jedním z prvních vylučovaných produktů konceptu. V těhotenství je placentární produkce hCG na vrcholu mezi osmým až desátým týdnem těhotenství a po zbytek těhotenství má tendenci se ustálit na nižší úrovni.
Jedinou definitivně známou funkcí hCG je podpora žlutého tělíska (CL), které přebírá LH přibližně osmý den po ovulaci, tedy 1 den po implantaci, kdy lze v mateřské krvi poprvé detekovat b-hCG. Ve stádiu 8 buněk byl hCG zjištěn v embryu pomocí technik molekulární biologie.
Implantace nastává 5-6 dní po ovulaci a hCG se musí objevit do 10. dne ovulace (4 dny po ovulaci), aby zachránil žluté tělísko. Blastocysta by tedy měla implantovat v úzkém časovém okně. Stimulace CL hCG má denní sekreci 25 mg P a 0,5 mg E2. exprese genu hCG je přítomna jak v cytotrofoblastu, tak v syncytiotrofoblastu, ale syntetizuje se hlavně v syncytiotrofoblastu. Cirkulující koncentrace hCG u matky je přibližně 100 IU/l v době očekávané, ale vynechané menses. Maximální hladiny přibližně 100 000 IU/L v mateřské cirkulaci je dosaženo v 8.-10. týdnu těhotenství. Existují dva klinické stavy, u kterých jsou titry hCG v krvi obzvláště užitečné: Trofoblastická nemoc a mimoděložní těhotenství. Trofoblastická nemoc se vyznačuje velmi vysokými hladinami b-hCG (3-100krát vyššími než u normálního těhotenství). Mimoděložní produkce a-a b-hCG netrofoblastickými nádory je vzácná, ale vyskytuje se.
Lidský placentární laktogen (hPL) je vylučován především do mateřského oběhu, většina jeho funkcí probíhá v místech působení v mateřských tkáních. Předpokládá se, že lidský placentární laktogen je zodpovědný za výrazný vzestup koncentrací inzulinu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1) v mateřské plazmě s blížícím se termínem těhotenství. Lidský placentární laktogen má během těhotenství metabolické účinky prostřednictvím IGF-I. Je spojen s inzulinovou rezistencí, zvyšuje sekreci inzulinu, který stimuluje lipolýzu, zvyšuje cirkulující volné mastné kyseliny a inhibuje glukoneogenezi; v důsledku toho antagonizuje působení inzulinu, vyvolává intoleranci glukózy a také lipolýzu a proteolýzu v mateřském systému. Proto je v klinické praxi zdůrazňována úloha univerzálního screeningu abnormálního krevního cukru na začátku třetího trimestru.
V plodu jsou koncentrace vápníku, regulovány pohybem vápníku, přes placentu, z mateřského kompartmentu. Za účelem udržení růstu kostí plodu dochází v mateřském kompartmentu k úpravám, které zajišťují čistý přenos dostatečného množství vápníku k plodu. Změny v mateřském kompartmentu, které umožňují akumulaci vápníku, zahrnují zvýšení příjmu potravy matky, zvýšení hladiny D3 u matky a zvýšení hladiny parathormonu.
Progesteronová suplementace v těhotenství:
Existuje několik studií, které se snaží porozumět udržení těhotenství pomocí progesteronu. Bylo prokázáno, že progesteron zvyšuje množství cytokinů produkovaných buňkami Th2, které převažují nad cytokiny produkovanými buňkami Th1, což vede k udržení těhotenství. Th2 buňky jsou v decidue na počátku těhotenství u lidí dominantní. Cytokiny produkované Th2, IL-4 a IL-6, indukují uvolňování hCG z trofoblastů a hCG stimuluje produkci progesteronu ze žlutého tělíska v těhotenství. Bylo prokázáno, že progesteron stimuluje sekreci Th2 a snižuje sekreci Th1 cytokinů. Udržení těhotenství se tedy připisuje cytokinům typu Th2. Tato role v kontrole imunitního a endokrinního systému, který podporuje funkci trofoblastů v místě implantace, se zdá být zajímavá.4 Použití progestagenu při hrozícím potratu je kontroverzní.5
Progesteron při opakovaných potratech
Progestagen se používal několik let ještě předtím, než byly známy imunomodulační vlastnosti progesteronu. Od té doby byly provedeny studie různé kvality, které měly prokázat přínos suplementace progestagenu u postižených žen. Studie na 146 ženách, u kterých se v prvním trimestru těhotenství vyskytlo mírné nebo středně silné vaginální krvácení, byla randomizována k podávání perorálního dydrogesteronu (10 mg p.o.) (n=86) nebo k žádné léčbě (n=60). V podávání dydrogesteronu se pokračovalo až do 1 týdne po ukončení krvácení. Výskyt potratů byl významně nižší ve skupině s dydrogesteronem než ve skupině bez léčby (17,5 % vs. 25 %; P<0,05).6 Většina citovaných klinických studií odhalila trend ke zlepšení těhotenství a zvýšení počtu živě narozených dětí ve skupině léčené progestageny, ale bohužel mnoho studií mělo špatný design a metodické nedostatky.7 Několik studií prokázalo, že podpůrná péče v časném těhotenství je spojena s významným příznivým vlivem na výsledek těhotenství. Ženy s jinak nevysvětlitelnou opakovanou těhotenskou ztrátou by měly být poučeny o možnosti úspěšného otěhotnění bez jakékoli léčby s výjimkou podpůrné léčby, jako je kyselina listová nebo vitaminová suplementace.7,8 Způsoby podávání progestagenu jsou v různých formulacích, ale obecně se doporučuje výhradní užívání progestagenu bez jakéhokoli (anti)androgenního nebo (anti)estrogenního účinku. Suplementace progestagenem je dostupná ve formě vaginálních čípků (0,4 g/den, nejlépe večer, protože přírodní progesteron může způsobovat únavu), intramuskulární injekce (250 mg hydroxyprogesteronu týdně) nebo perorálního příjmu (např. 10 mg dydrogesteronu, stereo-izomeru přírodního progesteronu.9
Suplementace progesteronem po metodách asistované reprodukce
Používání suplementace progesteronem v cyklech ART má lepší objasnění.10 Délka suplementace progesteronem po metodách asistované reprodukce (ART) byla studována v retrospektivní kohortové studii. Jedna skupina měla suplementaci progesteronem po celý první trimestr těhotenství (protokol prvního trimestru) do 12. týdne a druhá skupina měla progesteron vysazen po pozitivním beta hCG testu 2 týdny po odběru (luteální protokol). Podobný počet klinických těhotenství se vyskytl v 7. týdnu (81,8 % luteální protokol vs. 85,8 % protokol prvního trimestru) a u počtu živě narozených dětí (76,8 % luteální protokol vs. 75,0 % protokol prvního trimestru). Byl zaznamenán trend k vyšší míře ztrát těhotenství po 7 týdnech ve skupině, kde se vyskytl protokol prvního trimestru (15,5 % vs. 4,4 %), což naznačuje, že suplementace progesteronem v prvním trimestru může podpořit časné těhotenství do 7 týdnů tím, že oddálí potrat, ale nezlepší počet živě narozených dětí. Existují randomizované studie podporující rutinní používání luteální podpory v cyklech ART s použitím agonistů nebo antagonistů GnRH. Do přehledu bylo zahrnuto 59 studií, které hodnotily podporu luteální fáze pomocí hCG ve srovnání s placebem nebo žádnou léčbou, a to z hlediska zvýšení počtu probíhajících těhotenství. Podpora luteální fáze pomocí hCG nebo progesteronu po asistované reprodukci vede ke zvýšení míry těhotenství. HCG neposkytuje lepší výsledky než progesteron a při použití s GnRHa je spojeno s vyšším rizikem OHSS. Optimální způsob podávání progesteronu nebyl dosud stanoven.11 Přehled ukázal významný účinek ve prospěch progesteronu pro podporu luteální fáze, přičemž upřednostnil syntetický progesteron před mikronizovaným progesteronem.12
Prevence opakovaných předčasných porodů pomocí 17 alfa-hydroxyprogesteron kaproátu
Předčasný porod by měl být předvídán a mělo by se mu předcházet, aby se snížila perinatální morbidita a mortalita. U žen, které již dříve prodělaly spontánní předčasný porod, je výrazně zvýšené riziko předčasného porodu v následujících těhotenstvích. Výsledky několika malých studií naznačují, že 17 alfa-hydroxyprogesteron kaproát (17P) může snížit riziko předčasného porodu. Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnující těhotné ženy s dokumentovanou anamnézou spontánního předčasného porodu.13 Pro studii bylo vybráno celkem 19 klinických center a byly do ní zařazeny těhotné ženy v 16. až 20. týdnu těhotenství, kterým byly centrálním datovým centrem v poměru 2:1 náhodně přiděleny buď týdenní injekce 250 mg 17P, nebo týdenní injekce inertního olejového placeba; injekce pokračovaly až do porodu nebo do 36. týdne těhotenství. Léčba 17P významně snížila riziko porodu v méně než 37. týdnu těhotenství, které bylo 36,3 % ve skupině s progesteronem oproti 54,9 % ve skupině s placebem; relativní riziko, porod v méně než 35. týdnu těhotenství bylo 20,6 % oproti 30,7 % a porod v méně než 32. týdnu těhotenství byl 11,4 % oproti 19,6 %. Výskyt nekrotizující enterokolitidy, intraventrikulárního krvácení u novorozenců žen léčených 17P měl významně nižší výskyt a potřebu doplňkového kyslíku. Studie tedy dospěla k závěru, že týdenní injekce 17P vedly k podstatnému snížení míry opakovaných předčasných porodů u žen, které měly obzvláště vysoké riziko předčasného porodu, a snížily pravděpodobnost výskytu několika komplikací u jejich novorozenců. Jedna dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie uvádí nižší míru předčasných porodů při použití buď intramuskulárního 17-alfa-hydroxyprogesteron kaproátu (17P), nebo intravaginálních mikronizovaných progesteronových čípků u žen s rizikem předčasného porodu.14 Poločas rozpadu 17P byl odhadnut na přibližně 7,8 dne. Způsob podání hraje důležitou roli v profilu bezpečnosti a účinnosti léčiva. Perorální progesteron se k prevenci předčasného porodu nepoužíval kvůli jeho metabolismu při prvním průchodu játry a nedostatku údajů o účinnosti, vysokému profilu nežádoucích účinků a kvůli extrémní variabilitě plazmatických koncentrací. Vaginální podání progesteronu se vyhýbá first-pass jaternímu metabolismu a je spojeno s rychlou absorpcí, vysokou biologickou dostupností a lokálním účinkem na endometrium.15 Vaginální cesta nenabízí lokální bolest a málo vedlejších účinků, je spojena s variabilními koncentracemi v krvi.16 Zkoumání účinnosti progesteronu pro udržovací tokolytickou léčbu po hrozícím předčasném porodu bylo provedeno v randomizované kontrolované studii.17 Studie se týkala 70 žen s příznaky hrozícího předčasného porodu, které byly po zástavě děložní činnosti následně randomizovány k léčbě progesteronem nebo bez léčby, a cílem této studie bylo zjistit, zda je suplementace vaginálního progesteronu po zástavě předčasného porodu spojena s prodloužením doby latence a snížením opakování předčasného porodu. Léčená skupina dostávala progesteronový čípek (400 mg) denně až do porodu a kontrolní skupina nedostávala žádnou léčbu. Studie dospěla k závěru, že použití vaginálního čípku s progesteronem po úspěšné parenterální tokolýze je spojeno s delší latencí předcházející porodu, ale nesnížilo výskyt opakovaných přijetí pro předčasný porod. Suplementace dydrogesteronem u žen s hrozícím předčasným porodem měla vliv na cytokinový profil, hormonální profil a progesteronem indukovaný blokovací faktor.18
Studie na osmdesáti třech ženách s příznaky hrozícího předčasného porodu byla randomizována buď do studijních skupin, které dostávaly tokolytickou léčbu v kombinaci s intravaginálním mikronizovaným přírodním progesteronem (200 mg denně), nebo do kontrolní skupiny, která dostávala pouze tokolýzu. Léčba mikronizovaným přirozeným progesteronem vedla k prodloužení doby latence na 32,1±17,8 oproti 21,2±16,3 dne u kontrolní skupiny a k vyšší porodní hmotnosti 2 982,8±697,8 g oproti 2 585,3±746,6 g.19
Suplementace estradiolem během luteální fáze cyklů in vitro fertilizace
Byla provedena prospektivní randomizovaná studie s cílem zjistit optimální dávku estradiolu (E2) pro podporu luteální fáze přidáním různých dávek E2 k podpoře luteální fáze progesteronem (P) u pacientek podstupujících dlouhodobou léčbu agonisty GnRH při in vitro fertilizaci (IVF).20 Dvě stě osmdesát pět žen podstupujících léčbu IVF s dlouhým protokolem s agonisty GnRH bylo prospektivně randomizováno do tří skupin. Skupina 1 (n=95) dostávala P a 2 mg E2, skupina 2 (n=95) dostávala P a 4 mg E2 a skupina 3 (n=95) dostávala P a 6 mg E2 jako podporu luteální fáze. Primárním výsledkem byla míra klinického těhotenství (PR). Sekundárními sledovanými proměnnými byly míra implantace (IR), míra potratovosti a vícenásobné PR. Klinická PR byla 31,6 %, 40 % a 32 % ve skupinách 1, 2 a 3 a rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné. Míra potratovosti však byla významně nižší ve skupině 2 (2,6 %) než ve skupině 1 (20 %), ale nebyla významně nižší než ve skupině 3 (9,6 %). Studie dospěla k závěru, že v luteální fázi přidání 2, 4 nebo 6 mg perorálního E2 k P nevytváří žádný statistický rozdíl z hlediska míry otěhotnění. Při použití 2 mg E2 však byla zjištěna významně vyšší míra potratovosti. Proto lze v luteální fázi podpory ke snížení míry potratovosti zvážit podání 4 mg perorálního estradiolu navíc k progesteronu. Je třeba ještě provést další výzkum týkající se identifikace rizikové skupiny, optimálního gestačního věku při zahájení léčby, způsobu podávání, dávky progesteronu a dlouhodobé bezpečnosti.
Poruchy štítné žlázy
To má velký vliv na plodnost. Globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) je změněn při hypertyreóze a hypotyreóze. Mění se také sérové hladiny prolaktinu, gonadotropin uvolňujícího hormonu a pohlavních steroidů. Může mít také přímý vliv na oocyty, protože je známo, že na myších a lidských oocytech se nacházejí specifická vazebná místa pro tyroxin. Existuje také souvislost mezi dysfunkcí štítné žlázy u žen a morbiditou a výsledky těhotenství. U mužů způsobuje hypertyreóza snížení pohyblivosti spermií. Při hypotyreóze se zvyšuje počet morfologicky abnormálních spermií. Bylo zjištěno, že při obnovení eutyreózy se obě abnormality zlepší nebo normalizují. U žen jsou změny plodnosti způsobené poruchami štítné žlázy složitější. Hyper- a hypotyreóza jsou hlavní onemocnění štítné žlázy, která mají nepříznivý vliv na reprodukci žen a způsobují poruchy menstruace – hlavně hypomenoreu a polymenoreu u hypertyreózy a oligomenoreu u hypotyreózy. Všechny faktory mohou souviset se změnami v metabolické dráze. Adekvátní hladina cirkulujících hormonů štítné žlázy má prvořadý význam pro normální reprodukční funkci.21
Kontrolovaná ovariální hyperstimulace vede ke zvýšení estradiolu, který zase může mít nepříznivý vliv na hormony štítné žlázy a TSH. Ovariální hyperstimulace se může stát závažnou, pokud je přítomno autoimunitní onemocnění štítné žlázy, v závislosti na již existujících abnormalitách štítné žlázy. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je přítomno u 5-20 % neselektovaných těhotných žen. Izolovaná hypotyroxinemie byla popsána přibližně u 2 % těhotenství, bez zvýšení TSH v séru a při absenci tyreoidálních autoprotilátek. U zjevné hypotyreózy existuje souvislost se zvýšeným výskytem spontánních potratů, předčasných porodů a/nebo nízké porodní hmotnosti, porodních potíží plodu a možná i těhotenskou hypertenzí a abrupcí placenty. Všechny antityreoidální léky procházejí placentou a mohou potenciálně ovlivnit funkci štítné žlázy plodu.22
Poruchy štítné žlázy jsou u žen během těhotenství časté. Pokud se hypotyreóza i hypertyreóza neléčí, jsou spojeny s nepříznivými účinky na těhotenství a výsledky u plodu. Je důležité tyto poruchy správně identifikovat a vhodně léčit, aby se předešlo komplikacím souvisejícím s těhotenstvím. Indikovanou léčbou je levotyroxin u hypotyreózy a thioamidy jsou léčbou volby u hypertyreózy; ve vybraných případech může být indikována tyreoidektomie.23,24 Cochraneův přehled tří RCT zahrnující 314 žen ukázal, že v jedné studii se 115 ženami léčba levotyroxinem k léčbě těhotných eutyreózních žen s protilátkami proti tyreoidální peroxidáze nevedla ke snížení preeklampsie, ale významně snížila počet předčasných porodů o 72 %. Jedna studie na 30 hypotyreózních ženách porovnávala dávky levotyroxinu, ale uváděla pouze biochemické výsledky. Studie na 169 ženách srovnávala stopový prvek selenometionin (selen) s placebem a nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ani u preeklampsie, ani u předčasného porodu. Žádná ze tří studií neuváděla opoždění neurologického vývoje u dětí.25