Monurol

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Absorpce

Fosfomycin trometamin se po perorálním podání rychle vstřebává a přeměňuje na volnou kyselinu fosfomycin. Absolutní perorální biologická dostupnost za podmínek nalačno je 37 %.Po jednorázové 3gramové dávce přípravku MONUROL bylo dosaženo průměrné (± 1 SD) maximální sérovékoncentrace (Cmax) 26,1 (± 9,1) mcg/ml během 2 hodin. Perorální biologická dostupnost fosfomycinu je za podmínek krmení snížena na 30 %. Po podání jedné 3gramové perorální dávky přípravku MONUROL s jídlem s vysokým obsahem tuku bylo dosaženo průměrné Cmax 17,6 (± 4,4) mcg/ml během 4 hodin.

Cimetidin neovlivňuje farmakokinetiku fosfomycinu při současném podávání s přípravkem MONUROL.Metoklopramid snižuje sérové koncentrace a vylučování fosfomycinu močí při současném podávání s přípravkem MONUROL. (Viz DROGINTERAKCE.)

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je 136,1 (±44,1) l po perorálním podání přípravku MONUROL. Fosfomycin není vázán na plazmatické bílkoviny.

Fosfomycin je distribuován do ledvin, stěny močového měchýře, prostaty a semenných váčků. Po podání dávky 50 mg/kg fosfomycinu pacientům podstupujícím urologickou operaci pro karcinom močového měchýře byla průměrná koncentrace fosfomycinu v močovém měchýři, odebraném ve vzdálenosti od místa nádoru, 18,0 mcg na gram tkáně za 3 hodiny po podání dávky. Bylo prokázáno, že fosfomycin prochází placentární bariérou u zvířat a člověka.

Vylučování

Fosfomycin se vylučuje nezměněně močí i stolicí. Po perorálním podání přípravku MONUROL byla průměrná celková tělesná clearance (CLTB)osfomycinu 16,9 (± 3,5) l/h a průměrná renální clearance (CLR) 6,3 (± 1,7) l/h. Přibližně 38 % z 3gramové dávky přípravku MONUROL se vyloučí z moči a 18 % se vyloučí ze stolice. Po intravenózním podání byla průměrná CLTB fosfomycinu 6,1 (± 1,0) l/h a průměrná CLR fosfomycinu 5,5 (± 1,2) l/h.

Průměrná koncentrace fosfomycinu v moči 706 (± 466) mcg/ml byla dosažena během 2-4 hodin po podání jedné perorální 3g dávky přípravku MONUROL nalačno. Průměrná koncentrace fosfomycinu v moči byla 10 mcg/ml ve vzorcích odebraných 72-84 hodin po jednorázové perorální dávce přípravku MONUROL.

Po 3gramové dávce přípravku MONUROL podané s jídlem s vysokým obsahem tuku bylo dosaženo průměrné koncentrace fosfomycinu v moči 537 (± 252) mcg/ml během 6-8 hodin. Ačkoli rychlost vylučování fosfomycinu močí byla za podmínek krmení snížena, kumulativní množství fosfomycinu vyloučeného močí bylo stejné, 1118 (±201) mg (krmení) vs. 1140 mg (± 238) (nalačno). Dále se koncentrace v močidosahující nebo vyšší než 100 mcg/ml udržely po stejnou dobu, tj. 26 hodin, což naznačuje, že přípravek MONUROL lze užívat bez ohledu na jídlo.

Po perorálním podání přípravku MONUROL je průměrný poločas eliminace (t½) 5 hodin.7 (± 2,8) hodin.

Zvláštní populace

Geriatrická

Na základě omezených údajů týkajících se 24hodinových koncentrací léčiva v moči nebyly u starších osob pozorovány žádné rozdíly ve vylučování fosfomycinu močí. U starších osob není nutná úprava dávkování.

Pohlaví

Ve farmakokinetice fosfomycinu nejsou rozdíly mezi pohlavími.

Břišní nedostatečnost

U 5 anurických pacientůpodstupujících hemodialýzu byla t½ fosfomycinu během hemodialýzy 40 hodin. U pacientů s různým stupněm poškození ledvin (clearance kreatininu se pohybovala od 54 ml/min do 7 ml/min) se t½ fosfomycinuzvýšila z 11 hodin na 50 hodin. Procento fosfomycinu získaného v moči se snížilo z 32 % na 11 %, což naznačuje, že porucha funkce ledvin významněsnižuje vylučování fosfomycinu.

Mikrobiologie

Fosfomycin (aktivní složka fosfomycin trometaminu) má in vitro aktivitu proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních aerobních mikroorganismů, které jsou spojeny s nekomplikovanými infekcemi močových cest. Fosfomycin je v moči v terapeutických dávkách baktericidní. Baktericidní účinek fosfomycinu je způsoben jeho inaktivací enzymu enolpyruvyltransferázy, čímž ireverzibilně blokuje kondenzaci uridindifosfátu-N-acetylglukosaminu s p-enolpyruvátem, což je jeden z prvních kroků v syntéze bakteriální buněčné stěny. Snižuje také adherenci bakterií kepiteliálním buňkám.

Mezi fosfomycinem a jinými třídami antibakteriálních látek, jako jsou beta-laktamy a aminoglykosidy, obecně neexistuje zkřížená rezistence.

Bylo prokázáno, že fosfomycin je účinný proti většině kmenů následujících mikroorganismů, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích, jak je popsáno v části INDIKACE A POUŽITÍ:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Enterococcus faecalis

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Escherichia coli

Následující údaje in vitro jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám.

Fosfomycin vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC) 64 mcg/ml nebo nižší proti většině (≥ 90 %) kmenů následujících mikroorganismů; bezpečnost a účinnostosfomycinu při léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však nebyla stanovena v odpovídajících a dobře kontrolovaných klinických studiích:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Enterococcus faecium

Aerobní gram-negativní mikroorganismy

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Testování citlivosti

Ředicí techniky

K určení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) se používají kvantitativní metody. Tyto MIC poskytují odhad citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. Jeden z těchto standardizovaných postupů používá standardizovanou agarovou ředicí metodu1 nebo ekvivalentní metodu se standardizovanými koncentracemi inokula a standardizovanými koncentracemi práškového fosfomycin trometaminu (ve smyslu obsahu fosfomycinové báze) doplněnými o 25 mcg/ml glukóza-6-fosfátu. K TESTOVÁNÍ CITLIVOSTI NA FOSFOMYCIN BY SE NEMĚLY POUŽÍVAT METODY ŘEDĚNÍ BUJÓNU. Získané hodnoty MIC by měly být interpretovány podle následujících kritérií:

.

MIC (mcg/ml)	Interpretace
≤ 64	Vnímavý (S)
128	Střední (I)
≥ 256	Rezistentní (R)

Hlášení „citlivý“ znamená, že patogen je pravděpodobně inhibován obvykle dosažitelnýmikoncentracemi antimikrobiální sloučeniny v moči. Hlášení „intermediární“ znamená, že výsledek by měl být považován za nejednoznačný, a pokud mikroorganismus není plně citlivý na alternativní, klinicky využitelná léčiva, měl by být test opakován. Tato kategorie poskytuje nárazníkovou zónu, která zabraňuje tomu, aby malé nekontrolované technické faktory způsobily velké rozdíly v interpretaci. Hlášení „rezistentní“ znamená, že obvykle dosažitelné koncentrace antimikrobiální sloučeniny v moči pravděpodobně nebudou inhibiční a že by měla být zvolena jiná terapie.

Standardizované postupy testování citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrolních mikroorganismů. Standardnífosfomycin trometamin v prášku by měl poskytovat následující hodnoty MIC pro agardiluční testování v médiu obsahujícím 25 mcg/ml glukóza-6-fosfátu. .

Mikroorganismus	MIC (mcg/ml)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Difuzní techniky

Kvantitativní metody, které vyžadují měření zonálních parametrů, rovněž poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti bakterií k antimikrobiálním látkám. Jeden takový standardizovaný postup2 vyžadujepoužití standardizovaných koncentrací inokula. Tento postup používá papírové disky napuštěné 200 mg fosfomycinu a 50 mg glukóza-6-fosfátu pro testování citlivosti mikroorganismů k fosfomycinu.

Zprávy z laboratoře poskytující výsledky standardních testů citlivosti s jednou disketou s disky obsahujícími 200-mcg fosfomycinu a 50-mcg glukóza-6-fosfátu by měly být interpretovány podle následujících kritérií:

Průměr zóny (mm)	Interpretace
≥ 16	Vnímavost (S)
13-.15	Intermediární (I)
≤ 12	Rezistentní (R)

Interpretace by měla nejlépe odpovídat výše uvedeným výsledkům při použití ředicích technik. Interpretace zahrnujekorelaci průměru získaného v diskovém testu s MIC profosfomycin.

Stejně jako u standardizovaných ředicíchtechnik vyžadují difuzní metody použití laboratorních kontrolních mikroorganismů, které se používají ke kontrole technických aspektů laboratorních postupů.U difuzní techniky by měl 200mcg fosfomycinu na disku s 50mcg glukóza-6-fosfátu poskytnout následující průměry zón u těchto laboratorních kontrolních kmenů:

Mikroorganismus	Průměr zóny (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Klinické studie

V kontrolovaných, dvojitě zaslepenýchstudiích akutního zánětu močového měchýře provedených ve Spojených státech byla jednotlivá dávkaMONUROLU porovnávána se třemi dalšími perorálními antibiotiky (viz tabulka níže). Studijní populaci tvořili pacienti se symptomy a příznaky akutníecystitidy trvající méně než 4 dny, bez projevů infekce horních cest močových (např, bolest v boku, zimnice, horečka), bez anamnézy recidivujících infekcí močových cest (20 % pacientů v klinických studiích mělo předchozí epizodu akutní cystitidy během předchozího roku), bez známých strukturálních abnormalit, bez klinických nebo laboratorních známek jaterní dysfunkce a bez známých nebo předpokládaných poruch CNS, jako je epilepsie, nebo jiných faktorů, které by predisponovaly k záchvatům. V těchto studiích bylo dosaženo následující míry klinické úspěšnosti(vymizení příznaků) a mikrobiologické eradikace.

REERENCES

1. Národní výbor pro klinické laboratorní standardy, Metody ředění. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

.