Mikrobiologie

Houbové infekce nervové soustavy, nazývané neuromykózy, jsou u zdravých jedinců vzácné. U imunokompromitovaných nebo starších pacientů však mohou mít neuromykózy devastující účinky. Několik eukaryotických parazitů je rovněž schopno infikovat nervový systém lidských hostitelů. Ačkoli jsou tyto infekce relativně vzácné, mohou být u imunokompromitovaných jedinců rovněž život ohrožující. V této části se budeme nejprve zabývat neuromykózami a poté parazitárními infekcemi nervového systému.

Kryptokoková meningitida

Kryptococcus neoformans je plísňový patogen, který může způsobit meningitidu. Tato kvasinka se běžně vyskytuje v půdě a je spojována zejména s holubím trusem. Má tlusté pouzdro, které slouží jako důležitý faktor virulence a brání odstranění fagocytózou. Většina případů C. neoformans vede k subklinickým respiračním infekcím, které u zdravých jedinců obvykle spontánně odezní bez dlouhodobých následků (viz Respirační mykózy). U pacientů s oslabenou imunitou nebo s jinými základními onemocněními může infekce progredovat a způsobit meningitidu a tvorbu granulomů v mozkové tkáni. Antigeny kryptokoků mohou také sloužit k inhibici buněčně zprostředkované imunity a hypersenzitivity opožděného typu.

Obrázek 1. Jaké jsou účinky kryptokoků? Obarvení C. neoformans indickým inkoustem, které ukazuje husté kapsuly kolem kulovitých kvasinkových buněk. (kredit: úprava práce Centers for Disease Control and Prevention)

Kryptokoka lze snadno kultivovat v laboratoři a identifikovat na základě jeho rozsáhlé kapsuly (obrázek 1). C. neoformans se často kultivuje ze vzorků moči pacientů s diseminovanými infekcemi.

K léčbě kryptokokových infekcí je nutná dlouhodobá léčba antimykotiky. Je nutná kombinovaná léčba amfotericinem B plus flucytosinem po dobu nejméně 10 týdnů. Mnoho antimykotik obtížně prochází hematoencefalickou bariérou a má silné vedlejší účinky, které vyžadují nízké dávky; tyto faktory přispívají k dlouhé době léčby. Pacienti s AIDS jsou vzhledem ke svému oslabenému imunitnímu stavu obzvláště náchylní k infekcím vyvolaným kryptokokem. Pacienti s AIDS s kryptokokózou mohou být také léčeni antimykotiky, ale často u nich dochází k recidivám; k prevenci reinfekce může být nutné podávat celoživotní dávky flukonazolu.

Amoebická meningitida

Obrázek 2. Volně žijící améby v lidské mozkové tkáni pacienta trpícího PAM. (kredit: úprava práce Centers for Disease Control and Prevention)

Primární amébovou meningoencefalitidu (PAM) způsobuje Naegleria fowleri. Tento améboflagelát se běžně vyskytuje volně žijící v půdě a ve vodě. Může existovat v jedné ze tří forem – jako infekční amébový trofozoit, pohyblivý bičík a klidová forma cysty. PAM je vzácné onemocnění, které se vyskytuje u mladých a jinak zdravých jedinců. Jedinci se obvykle nakazí amébou při koupání v teplých sladkovodních nádržích, jako jsou řeky, jezera a horké prameny. Patogenní trofozoit infikuje mozek tak, že zpočátku proniká nosními průchody do vedlejších nosních dutin; poté se pohybuje po čichových nervových vláknech a proniká do podslizničního nervového plexu, napadá kribriformní ploténku a dostává se do subarachnoidálního prostoru. Subarachnoidální prostor je vysoce vaskularizovaný a je cestou šíření trofozoitů do dalších oblastí CNS, včetně mozku (obrázek 2). Zánět a destrukce šedé hmoty vede k silným bolestem hlavy a horečce. Během několika dní dochází ke zmatenosti a křečím, které rychle přecházejí v záchvaty, kóma a smrt. Progrese může být velmi rychlá a onemocnění je často diagnostikováno až při pitvě.

Infekci N. fowleri lze potvrdit přímým pozorováním mozkomíšního moku; améby lze často pozorovat v pohybu při prohlížení čerstvého mozkomíšního moku pod mikroskopem. V CSF lze příležitostně nalézt i bičíkaté formy. Améby lze pro identifikaci barvit několika barvivy, včetně barviva Giemsa-Wright nebo modifikovaného trichromového barviva. K potvrzení počáteční diagnózy lze použít detekci antigenů pomocí nepřímé imunofluorescence nebo genetickou analýzu pomocí PCR. Infekce N. fowleri jsou téměř vždy smrtelné; pouze 3 ze 138 pacientů s PAM ve Spojených státech přežili. Nový experimentální lék zvaný miltefosin se jeví jako slibný pro léčbu těchto infekcí. Tento lék je fosfotidylcholinový derivát, o kterém se předpokládá, že inhibuje funkci membrán u N. fowleri, což vyvolává apoptózu a narušení buněčných signálních drah závislých na lipidech. Při podání v časné fázi infekce a v kombinaci s terapeutickou hypotermií (snížení teploty tělesného jádra za účelem snížení mozkového edému spojeného s infekcí) byl tento lék úspěšně použit k léčbě primární amébové encefalitidy.

Granulomatózní amébová encefalitida

Acanthamoeba a Balamuthia species jsou volně žijící améby vyskytující se v mnoha sladkovodních nádržích. Infekce člověka těmito amébami jsou vzácné. Mohou však způsobit amébovou keratitidu u nositelů kontaktních čoček (viz Protozoární a helmintové infekce očí), diseminované infekce u imunokompromitovaných pacientů a v závažných případech granulomatózní amébovou encefalitidu (GAE). Ve srovnání s PAM bývají GAE subakutní infekce. Předpokládá se, že mikrob proniká buď nosními dutinami, nebo trhlinami v kůži. Šíří se hematogenně a může zasáhnout CNS. Tam infekce vede k zánětu, tvorbě lézí a rozvoji typických neurologických příznaků encefalitidy (obrázek 3). GAE je téměř vždy smrtelná.

GAE je často diagnostikována až v pozdní fázi infekce. Léze způsobené infekcí lze odhalit pomocí CT nebo MRI. Živé améby lze přímo detekovat v mozkomíšním moku nebo v tkáňových biopsiích. K dispozici jsou sérologické testy, které však zpravidla nejsou nezbytné pro stanovení správné diagnózy, protože přítomnost organismu v mozkomíšním moku je definitivní. K léčbě akantamébových infekcí se používají některá antimykotika, například flukonazol. Kromě toho byla nedávno k léčbě GAE úspěšně použita kombinace miltefosinu a vorikonazolu (inhibitor biosyntézy ergosterolu). I při léčbě je však mortalita pacientů s těmito infekcemi vysoká.

Obrázek 3. (a) Mozková tkáň pacienta, který zemřel na granulomatózní amebickou encefalitidu (GAE) způsobenou Balamuthia mandrillaris. (b) Detailní záběr nekrózy ve středu řezu mozkem. (kredit a, b: modifikace práce Centra pro kontrolu a prevenci nemocí)

Lidská africká trypanosomóza

Lidská africká trypanosomóza (známá také jako africká spavá nemoc) je závažné onemocnění endemické ve dvou různých oblastech subsaharské Afriky. Způsobuje ji hemoflagelát Trypanosoma brucei přenášený hmyzem. Poddruh Trypanosoma brucei rhodesiense způsobuje východoafrickou trypanosomózu (EAT) a další poddruh Trypanosoma brucei gambiense způsobuje západoafrickou trypanosomózu (WAT). V současné době je každoročně hlášeno několik stovek případů EAT. WAT je hlášena častěji a jedná se spíše o chronické onemocnění. Každoročně je zjištěno přibližně 7000 až 10 000 nových případů WAT.

Obrázek 4. Trypanosoma brucei, původce africké spavé nemoci, v krevním nátěru člověka. (kredit: úprava práce Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei se na člověka přenáší především kousnutím mouchy tse-tse (Glossina spp.). Brzy po kousnutí mouchou tse-tse se v místě infekce vytvoří chancre. Bičíkovci se pak šíří a postupují do oběhového systému (obrázek 4). Tyto systémové infekce mají za následek vlnící se horečku, během níž příznaky přetrvávají dva až tři dny s přibližně týdenními ústupy mezi jednotlivými záchvaty. Když se onemocnění dostane do závěrečné fáze, patogeny se přesunou z lymfatického systému do CNS. Neurologické příznaky zahrnují denní ospalost, nespavost a zhoršení duševního stavu. U EAT probíhá onemocnění v rozmezí týdnů až měsíců. Naproti tomu WAT často probíhá v rozmezí měsíců až let.

Ačkoli se proti trypanosomě vytvoří silná imunitní odpověď, nestačí k eliminaci patogenu. Díky antigenní variabilitě mohou trypanosomy měnit své povrchové proteiny na více než 100 sérologických typů. Tato variabilita vede ke zvlněné formě počátečního onemocnění. Počáteční septikémie způsobená infekcí vede k vysokým horečkám. Jak imunitní systém reaguje na infekci, počet organismů klesá a klinické příznaky se zmírňují. Subpopulace patogenu však poté změní své povrchové plášťové antigeny antigenní variací a unikne imunitní odpovědi. Tito bičíkovci se rychle množí a způsobují další záchvat onemocnění. Pokud nejsou tyto infekce léčeny, jsou obvykle smrtelné.

K rozpoznání časných příznaků africké trypanosomózy lze využít klinické příznaky. Patří k nim tvorba chancru v místě infekce a Winterbottomovo znamení. Winterbottomovo znamení označuje zvětšení lymfatických uzlin na zadní straně krku – často svědčí o mozkových infekcích. Trypanosomy lze přímo pozorovat v obarvených vzorcích včetně krve, lymfy, mozkomíšního moku a kožních biopsií chankrů od pacientů. Protilátky proti parazitovi se nacházejí u většiny pacientů s akutním nebo chronickým onemocněním. Sérologické vyšetření se však k diagnostice obvykle nepoužívá, protože mikroskopická detekce parazita je dostačující. Včasná diagnóza je důležitá pro léčbu. Před postižením nervového systému lze použít léky jako pentamidin (inhibitor jaderného metabolismu) a suramin (mechanismus nejasný). Tyto léky mají méně vedlejších účinků než léky potřebné k léčbě druhého stadia onemocnění. Jakmile začne fáze spavé nemoci, mohou být účinné tvrdší léky včetně melarsoprolu (derivát arsenu) a eflornithinu. Po úspěšné léčbě musí pacienti ještě dva roky podstupovat kontrolní vyšetření mozkomíšního moku, aby se odhalily případné recidivy onemocnění. Nejúčinnějším prostředkem prevence těchto onemocnění je kontrola populací hmyzích přenašečů.

Neurotoxoplazmóza

Toxoplasma gondii je všudypřítomný intracelulární parazit, který může způsobovat infekce novorozenců. Kočky jsou definitivním hostitelem a člověk se může nakazit po konzumaci infikovaného masa nebo častěji požitím oocyst vylučovaných ve výkalech koček (viz Parazitární infekce oběhového a lymfatického systému). T. gondii se do oběhového systému dostává průnikem mezi endotelovými buňkami cév. Většina případů toxoplazmózy probíhá bez příznaků. U imunokompromitovaných pacientů je však neurotoxoplazmóza způsobená infekcí T. gondii jednou z nejčastějších příčin mozkových abscesů. Organismus je schopen překonat hematoencefalickou bariéru tím, že infikuje endotelové buňky kapilár v mozku. Parazit se v těchto buňkách rozmnožuje, což je zřejmě nezbytný krok k proniknutí do mozku, a poté způsobí rozpad endotelové buňky a uvolnění potomstva do mozkových tkání. Tento mechanismus je zcela odlišný od způsobu, který používá k tomu, aby se vůbec dostal do krevního oběhu.

Mozkové léze spojené s neurotoxoplazmózou lze zjistit rentgenologicky pomocí magnetické rezonance nebo počítačové tomografie (obrázek 5). Diagnózu lze potvrdit přímým pozorováním organismu v mozkomíšním moku. K detekci T. gondii prostřednictvím genetických markerů lze rovněž použít testy RT-PCR.

Obrázek 5. Tato cysta Toxoplasma gondii, pozorovaná v mozkové tkáni myši, obsahuje tisíce neaktivních parazitů. (kredit: úprava práce USDA)

Léčba neurotoxoplazmózy způsobené infekcí T. gondii vyžaduje šestitýdenní léčbu více léky s pyrimetaminem, sulfadiazinem a kyselinou folinovou. K prevenci recidivy jsou často nutné dlouhodobé udržovací dávky.

Neurocysterkóza

Cysticerkóza je parazitární infekce způsobená larvální formou tasemnice vepřové, Taenia solium. Pokud larvy napadnou mozek a míchu, označuje se tento stav jako neurocysticerkóza. Toto onemocnění postihuje miliony lidí na celém světě a je hlavní příčinou epilepsie dospělých v rozvojovém světě.

Životní cyklus T. solium je popsán v knize Helmintové infekce gastrointestinálního traktu. Po požití se ve střevě vylíhnou vajíčka a vytvoří larvy zvané cysticerky. Dospělé tasemnice se tvoří v tenkém střevě a produkují vajíčka, která se vylučují ve stolici. Tato vajíčka mohou kontaminací potravin nebo jiných povrchů výkaly nakazit další jedince. Vajíčka se mohou také vylíhnout ve střevě původního pacienta a vést k pokračující autoinfekci. Cysticerky mohou migrovat do krve a napadnout mnoho tkání v těle, včetně CNS.

Neurocysticerkóza se obvykle diagnostikuje neinvazivními technikami. Jako prvotní screening lze použít epidemiologické informace; cysticerkóza je endemická ve Střední a Jižní Americe, Africe a Asii. Radiologické zobrazování (MRI a CT) je základní metodou používanou k diagnostice neurocysticerkózy; pomocí zobrazovacích metod lze odhalit jedno- až dvoucentimetrové cysty, které se tvoří kolem parazitů (obrázek 6). Zvýšená hladina eozinofilů v krvi může rovněž indikovat parazitární infekci. K detekci antigenů spojených s patogenem se rovněž používají metody EIA a ELISA.

Obrázek 6. Snímky CT mozku sagitálního (vlevo) a axiálního (vpravo) řezu mozku s neurocysticerkózou. Na obou snímcích jsou patrné četné cysty, které jsou označeny šipkami. (kredit: úprava práce Segamwenge IL, Kioko NP)

Léčba neurocysticerkózy závisí na umístění, počtu, velikosti a stadiu přítomných cysticerků. Antihelmintická chemoterapie zahrnuje albendazol a praziquantel. Protože tyto léky ničí životaschopné cysty, mohou akutně zvýšit příznaky vyvoláním zánětlivé reakce způsobené uvolněním antigenů Taenia cysticerci, protože cysty jsou léky ničeny. Ke zmírnění této reakce lze použít kortikosteroidy, které procházejí hematoencefalickou bariérou (např. dexametazon), aby se tyto účinky zmírnily. K odstranění intraventrikulárních cyst může být nutný chirurgický zákrok.

Přemýšlejte o tom

1. Proč infekce nervového systému způsobené houbami vyžadují tak dlouhou dobu léčby?“
2. Krátce popište, jak se lidé nakazí houbou Naegleria fowleri.
3. Krátce popište, jak se u lidí může vyvinout neurocysticerkóza.
4. Meningoencefalitida způsobená houbami je často konečnou příčinou smrti pacientů s AIDS. Jaké faktory činí tyto infekce problematičtějšími než infekce bakteriálního původu?
5. Srovnejte východoafrickou trypanosomózu se západoafrickou trypanosomózou.
6. Zobrazený graf sleduje tělesnou teplotu pacienta nakaženého Trypanosoma brucei. Jak byste popsali tento vzorec a proč k němu dochází?

(credit: modification of work by Wellcome Images)