Melanokortin 1 receptorový gen

Úvod

Melanocyty vytvářejí dvě formy melaninu v kůži, vlasech a očích.

• Eumelanin je tmavý pigment, který chrání před škodlivými účinky ultrafialového záření (UVR) ze slunce.
• Faeomelanin je světlejší pigment, který je spojen se zvýšenou náchylností k poškození volnými radikály z UVR .

Červené vlasy, světlá pleť a pihy – účinky feomelaninu

Co je to gen pro receptor melanokortinu 1?

Gen pro receptor melanokortinu 1 (MC1R) kóduje receptor melanokortin-stimulačního hormonu (označovaného také jako melanocyty stimulující hormon nebo MSH), který se nachází na povrchu melanocytů.

• Vazba MSH na MC1R podporuje adenylátcyklázu, čímž se zvyšuje hladina intracelulárního cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) .
• Tím dochází k přepnutí produkce pigmentu z feomelaninu na eumelanin.

MC1R je mapován na chromozomu 16q24.3, což znamená, že se nachází na dlouhém raménku chromozomu 16, v pozici 24..3 v blízkosti telomery (ochranné čepičky na konci chromozomu, která se při každé replikaci zkracuje) .

Jaké jsou varianty genu MC1R?

Gen MC1R je v kavkazské populaci vysoce polymorfní, v populaci je popsáno více než 80 variant . Přestože přesný počet lidí nesoucích varianty genu MC1R je celosvětově obtížné určit, populační studie odhadují, že 1-2 % populace nese variantní alelu tohoto genu. Tento počet je velmi variabilní v závislosti na regionu a populaci.

V populacích se severoevropským původem:

• Čtyři varianty genu MC1R (V60L, V92M, R151C a R160W) se vyskytují s frekvencí 5 %
• Pět variant genu MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q a D294H) se vyskytuje u 1-5 % populace
• Další alely se vyskytují s frekvencí nižší než 1 % .

Co jsou fenotypy související s genem MC1R?

Fenotyp označuje pozorovatelné znaky související s genem; v případě genu MC1R je souvisejícím fenotypem barva vlasů.

Barva vlasů je autozomálně recesivní znak vyjádřený genem MC1R.

• Většina jedinců s čistě červenou barvou vlasů (RHC) je homozygotní pro dvě variantní alely MC1R.
• Geny s vysokou penetrancí (konkrétně R151C, R160W, D294H a D84E) jsou označeny jako „R“ a téměř vždy vedou k červené barvě vlasů, pokud jsou homozygotní (RR) .
• Lidé s jahodově blond nebo kaštanovou barvou vlasů jsou heterozygoti, kteří nesou pouze jednu hypomorfní variantní alelu (Rr).

Ne všechny varianty MC1R jsou spojeny s červenými vlasy.

• Varianty V60L, R163Q a V92M, označované jako „r“, nevytvářejí červené vlasy v kombinaci s vysoce penetrantními alelami, a to buď v důsledku mírného funkčního poškození, nebo normálního propojení cAMP dráhy.
• V60L je běžná v běžné populaci bez RHC (15 %≤), včetně asijské populace a bělochů s tmavší pletí, a je považována za tichou mutaci .

Jaké jsou klinické rysy variant MC1R?

Lidé nesoucí homozygotní (RR) nebo složenou (Rr) heterozygotní alelu R budou mít často alespoň jeden z následujících charakteristických rysů:

• Stupeň zrzavých, kaštanových nebo jahodově blond vlasů (pokožka hlavy a vousy)
• Světlou pleť
• Světlou barvu očí
• Vypadávání
• Vnímavost na slunce (špatná reakce na opalování a solární lentigy)
• Příbuzní s podobnými charakteristikami.

Jaké jsou komplikace variant MC1R?

Bylo prokázáno, že zárodečné mutace MC1R zvyšují riziko vzniku kožního melanomu. Fenotypové znaky MC1R činí jedince náchylnějším k poškození ultrafialovým zářením (UV) a melanom může vzniknout i bez nadměrné expozice UV záření. U pacientů s variantami genu MC1R se melanom vyskytuje častěji a v dřívějším věku nástupu než v běžné populaci.

Další zárodečné mutace, které zvyšují riziko melanomu, zahrnují inhibitor cyklin-dependentní kinázy 2A (CDKN2A) a cyklin-dependentní kinázu 4 (CDK4) .

Riziko melanomu v důsledku mutace MC1R je mírné ve srovnání s rizikem vyskytujícím se u mutací CDKN2A a CDK4. Varianty MC1R mohou modifikovat penetranci CDKN2A, zvyšovat incidenci a snižovat věk při vzniku melanomu až o 21 let ve srovnání s jedinci se samotnými mutacemi CDK2NA .

Některé studie naznačují, že jedinci s alespoň jednou variantní alelou MC1R mají 5-15násobně vyšší náchylnost k melanomům s mutací v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) . Toto zjištění je třeba dále zkoumat, protože jiné studie stejnou souvislost nezjistily.

Jak se diagnostikují varianty MC1R?

Důkladný genetický rodokmen může ukázat, zda se v rodině vyskytuje varianta genu MC1R a jaký je její vzorec dědičnosti. Genetické testování může být indikováno, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje melanom u jedince se zrzavými vlasy a dalšími fenotypovými znaky.

Genetické testování na varianty genu MC1R se však nejčastěji provádí pro výzkumné účely. Celá kódující oblast se posuzuje pomocí obousměrné Sangerovy sekvenční analýzy.

Co mohu dělat, pokud mám variantu MC1R?

Lidé, kteří pravděpodobně mají varianty MC1R, mají zrzavé nebo světlé vlasy, světlé zbarvení očí a pihy, by si měli být vědomi toho, že jsou vystaveni zvýšenému riziku melanomu i jiných forem rakoviny kůže.

K bezpečnému chování při pobytu na slunci patří nošení ochranného oděvu, pravidelné používání opalovacího krému při pobytu venku a vyhýbání se intenzivnímu nebo častému opalování.

Lidem nesoucím geny s variantou MC1R je třeba doporučit, aby od rané dospělosti prováděli pravidelné samovyšetření kůže a aby se nechali vyšetřit vyškoleným zdravotníkem. Dávejte si pozor na pigmentované i nepigmentované kožní léze s následujícími charakteristikami:

• „Ošklivé káčátko“ – léze vypadá jinak než jejich ostatní léze
• Léze, která se zvětšuje nebo mění barvu, tvar a strukturu
• Léze s rysy „ABCD“:
  • Asymetrie
  • Nepravidelnost hranic
  • Změna barvy
  • Průměr > 6 mm (velká velikost).