Publikováno: Leflunomid: závažné vícesystémové nežádoucí účinky
Prescriber Update 25(1): 2-3
duben 2004
Redakční tým Medsafe
Leflunomid je účinná látka modifikující onemocnění revmatoidní artritidou. Jeho použití bylo spojeno s významnými a závažnými nežádoucími účinky zahrnujícími hematologický, jaterní, imunitní, dermatologický a respirační systém. Dlouhý poločas rozpadu leflunomidu může zpozdit odeznění některých z těchto reakcí. Pravidelné sledování a poučení pacienta o časných varovných příznacích však může snížit morbiditu.
Leflunomid indikovaný k léčbě revmatoidní artritidy
Protizánětlivé léky modifikující onemocnění (DMARD) se stále častěji používají v časné fázi aktivního revmatoidního onemocnění.1 Leflunomid (Arava®) je relativně nový imunomodulační DMARD indikovaný k léčbě revmatoidní artritidy (RA). Jedná se o proléčivo aktivované metabolismem ve střevní stěně a játrech a vylučované ledvinami a žlučovými cestami.2 Aktivní metabolit má dlouhý poločas (1-4 týdny2), což může přispívat k nežádoucím účinkům, které přetrvávají, zhoršují se nebo se dokonce objevují i po vysazení leflunomidu.3,4
Mezinárodní hlášení nežádoucích účinků zahrnují závažné příhody
Hodnota celosvětové expozice leflunomidu se k dnešnímu dni odhaduje na 662 302 paciento-roků.5 Přestože leflunomid prokázal účinnost u některých skupin pacientů s aktivní RA, mezinárodní postmarketingové zkušenosti zahrnují hlášení závažných nežádoucích účinků u pacientů léčených leflunomidem. Ačkoli se v mnoha hlášených případech vyskytují matoucí faktory, jako je souběžné užívání známých hepatotoxických nebo hematotoxických léčivých přípravků (např. methotrexátu), nelze vyloučit příčinnou souvislost s leflunomidem.3,4,6-8 Mezinárodní hlášení nežádoucích účinků spojených s leflunomidem zahrnují následující:
- Nežádoucí účinky na játra, včetně 15 případů jaterního selhání (9 s fatálním koncem).
- Hematologické nežádoucí reakce od neutropenie, trombocytopenie a trombocytózy až po závažnou pancytopenii.
- Dermatologické nežádoucí reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu, bulózních erupcí a kožních nekróz.
- Respirační nežádoucí reakce, jako je intersticiální pneumonitida a plicní infiltrace.
- Poruchy imunitní odpovědi včetně hlášení závažných infekcí, jako je sepse.
Novozélandské zkušenosti s leflunomidem jsou srovnatelné
Předpokládá se, že na Novém Zélandu byl leflunomid předepsán 500 až 1500 pacientům, a to až do konce roku 2003.5 Nežádoucí účinky hlášené na Novém Zélandu u tohoto léčivého přípravku jsou podobné těm, které byly pozorovány na mezinárodní úrovni. Příklady závažnějších místních případů zahrnují:
- Zvýšené hodnoty jaterních enzymů spolu s neutropenií, trombocytopenií a průjmem.
- Sepse vedoucí k multiorgánovému selhání a úmrtí; souběžnými léky byly metotrexát, ketoprofen a triamcinolon.
- Pneumonitida z přecitlivělosti, která vedla k život ohrožujícímu ohrožení dýchání. Pacient užíval leflunomid a methotrexát, ale po opětovném nasazení methotrexátu nedošlo k recidivě.
- Mnohočetné bulózní erupce, které se objevily během tří týdnů od zahájení léčby leflunomidem a odezněly po jeho vysazení.
Pozornost a sledování snižuje dopad nežádoucích účinků
Postmarketingové zkušenosti s leflunomidem odhadují četnost závažných jaterních, dermatologických, respiračních, hematologických a infekčních reakcí na méně než 1 z 10 000 (tj. velmi vzácné). Četnost výskytu některých krevních dyskrazií se však pohybuje mezi 1 z 1000 a 1 z 10 000 (tj. vzácně).2 Navzdory profilu závažných nežádoucích účinků leflunomidu se jedná o účinný DMARD. Stejně jako u všech léků vyžaduje užívání leflunomidu posouzení jeho rizik a přínosů u jednotlivých pacientů. Předepisující lékaři by si měli být vědomi, že souběžné užívání jiných imunomodulačních látek může mít aditivní účinek nejen na zlepšení příznaků akutní RA, ale také na četnost a závažnost nežádoucích účinků.
Pro minimalizaci rizika závažných krevních a jaterních nežádoucích účinků by u všech pacientů užívajících leflunomid měly být monitorovány hematologické a jaterní funkce. Po stanovení výchozí hodnoty před léčbou je třeba sledovat měsíčně po dobu prvních šesti měsíců, poté každých 6-8 týdnů. Pokud je současně užíván methotrexát, doporučuje se průběžné měsíční monitorování.2 Předepisujícím lékařům se doporučuje nahlédnout do nedávno aktualizovaného informačního listu přípravkuArava2 , kde jsou uvedena komplexní doporučení pro monitorování.
Pacienti by měli být informováni o časných varovných příznacích možných nežádoucích účinků a požádáni, aby co nejdříve kontaktovali svého praktického lékaře, pokud se u nich objeví některý z následujících příznaků: snadná tvorba modřin, únava, bledost, kožní léze nebo vyrážka, dušnost nebo zvýšená frekvence/náchylnost k infekcím. Pokud se objeví závažné reakce, může být vzhledem k dlouhému poločasu aktivního metabolitu leflunomidu nutné vymytí přípravkem, jako je cholestyramin.2
Leflunomid byl nedávno přidán na seznam nežádoucích účinků, které vzbuzují v současné době obavy. To znamená, že předepisující lékaři mají hlásit všechny nežádoucí účinky spojené s leflunomidem do Centra pro monitorování nežádoucích účinků (CARM) v Dunedinu.
Konkurenční zájmy (autorů): žádné nebyly deklarovány.
- Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
- Aventis Pharmaceuticals. Souhrn údajů o přípravku Arava tablety. 21. září 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
- Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomid (Arava): hematologické, jaterní a respirační reakce. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
- Australský poradní výbor pro nežádoucí účinky léčiv (ADRAC). Leflunomid – závažné jaterní, krevní, kožní a respirační reakce. aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
- Na základě údajů poskytnutých společností Aventis Pharma Pty Limited (sponzor přípravku Arava®), Austrálie v dubnu 2004.
- Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
- European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 25 October 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
- Evropská agentura pro hodnocení léčivých přípravků.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londýn (Velká Británie): 12. března 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf
.