Lil Wayne zahájil svou kariéru jako téměř nováček, předčasně dospělý interpret tvrdého jižanského hip hopu. Během let dospívání a plodné tvorby, během níž se podání jeho vtipných a slovních hříček postupně měnilo ze zvonivého a drsňáckého na zhulené a nakřáplé, se vypracoval v umělce s milionovými prodeji a masivním dílem, které je tak vynalézavé a vychytralé, že stojí za zvážení jeho tvrzení, že je „nejlepší žijící rapper“. Wayne debutoval ve dvanácti letech, první platinovou desku získal o pouhých pět let později jako člen skupiny Hot Boys a hned poté se stal impozantním sólovým umělcem s albem Tha Block Is Hot (1999), prvním z dvanácti alb v první desítce žebříčku Billboard 200. V období nepřetržité tvorby, která zahrnovala nejen úspěšné dlouhohrající desky, ale také reputaci budující mixtapy a účinkování v popových hitech, jako je „Soldier“ od Destiny’s Child (2004), dosáhl s albem Tha Carter III (2008) statusu mainstreamové superstar. Toto album se stalo trojnásobně platinovým hitem, z něhož vzešel popový hit „Lollipop“ na prvním místě a jeho následovník „A Milli“ na šestém místě, a získalo tři ceny Grammy, včetně ceny za nejlepší rapové album. V průběhu roku 2010 se Wayne navzdory četným právním a tvůrčím bitvám i nadále pravidelně umisťoval v horních patrech hitparád s alby Tha Carter IV (2011) a I Am Not a Human Being II (2013), dalšími hitovými singly v roli headlinera a neustále se prodlužujícím seznamem společných hitů, včetně multiplatinových „Sucker for Pain“ (pro soundtrack k filmu Suicide Squad v roce 2016) a „I’m the One“ (v čele s DJ Khaledem v roce 2017). Od posledně jmenovaného hitu se Wayne dostal na vrchol žebříčku Billboard 200 s postupně vydanými LP Tha Carter V (2018) a Funeral (2020). Vydal také několik nealbových skladeb, včetně „NFL“ z roku 2020 a „Ain’t Got Time“ z roku 2021.
Lil Wayne se narodil jako Dwayne Michael Carter, Jr. a vyrůstal v nechvalně proslulé neworleanské čtvrti Hollygrove, byl jedničkář, ale nikdy neměl pocit, že by jeho skutečná inteligence byla vyjádřena nějakým vysvědčením. Zjistil, že nejlepším způsobem, jak se vyjádřit, je hudba, a poté, co přijal jméno Gangsta D, začal psát rýmy. Díky kombinaci silné pracovní morálky a agresivní sebepropagace přesvědčil jedenáctiletý mladík vydavatelství Cash Money, aby ho přijalo, i když šlo jen o příležitostné práce v kanceláři. O rok později ho vlastní producent Mannie Fresh spojil se čtrnáctiletým B.G. a nazval duo B.G.’z. Ačkoli se na obalu objevilo pouze B.G. jméno, album True Story z roku 1995 bylo od té doby fanoušky i vydavatelstvím Cash Money přijímáno jako debutové album B.G.’z. V roce 1995 se na něm objevilo i B.G. jméno. Následovníkem mělo být album Chopper City z roku 1997, ale když se Wayne nešťastnou náhodou střelil do hrudníku 9mm pistolí, stalo se z něj sólové album B.G..
V témže roce přijal oficiálně přezdívku Lil Wayne a ze svého křestního jména vypustil písmeno „D“, aby se oddělil od nepřítomného otce. Připojil se k B.G., Juvenile a Young Turkovi v dalším projektu Fresh, teenagerské hardcore rapové skupině Hot Boys, která v roce 1997 vydala debutové album Get It How U Live! O dva roky později Cash Money podepsali distribuční smlouvu s major-label Universal. Mainstreamová distribuce pomohla v tom roce albu Hot Boys Guerrilla Warfare dostat se na první místo žebříčku Billboard’s Top R&B/Hip-Hop Albums. V roce 1998 se Lil Wayne objevil v hitu Juvenile „Back That Thing Up“ nebo „Back That Azz Up“, jak se objevil na Juvieho albu 400 Degreez. O rok později Wayne odstartoval svou sólovou kariéru albem Tha Block Is Hot, které obsahovalo titulní hit. To získalo dvojnásobnou platinu, ale rapper byl pro střední Ameriku stále neznámý, protože jeho tvrdé rýmy a drsný zvuk Cash Money ještě nepřešly. Jeho druhé album Lights Out (2000) sice nedosáhlo úspěchu svého předchůdce, ale získalo zlatou desku a díky účinkování v hitu „#1 Stunna“ skupiny Big Tymers se jeho publikum rozhodně rozrůstalo. I když se o nastartování jeho kariéry zasloužil především Fresh, Wayne měl nyní mnohem blíže k Freshovu kolegovi z Big Tymer a výkonnému řediteli Cash Money Birdmanovi. Když Juvenile opustil label, Wayne – nebo „Birdman Jr.“, jak si říkal – projevil věrnost svému generálnímu řediteli vydáním alba s mnohem žhavějším názvem než Juvieho průlomový počin. Album 500 Degreez vyšlo v roce 2002, a přestože se stalo zlatým, začaly se šířit zvěsti o finančních problémech Cash Money a jeho možném zániku. Zbytek Hot Boys přeběhl a Wayneovo album plánované na rok 2003 bylo zrušeno a místo toho vyšlo jako undergroundový mixtape s názvem Da Drought.
Wayne si svět mixtapů zamiloval poté, co Da Drought přitáhlo tolik pozornosti hiphopového tisku. Tyto undergroundové releasy využil k tomu, aby vzbudil očekávání svého dalšího oficiálního alba, přelomového počinu Tha Carter. Album vyšlo v roce 2004 a na jednu stranu působilo povědomě díky produkci Mannieho Freshe, ale Wayne na obalu byl překvapením s dredy a rýmy, které na skladby položil, ukazovaly značný růst. Také jeho marketingové dovednosti se vybrousily a nebylo chybou, že hitový singl alba, „Go DJ“, zmiňoval největší hiphopové ochutnávače přímo v názvu. V singlovém žebříčku se dostal na páté místo a díky hostování v singlu „Soldier“ skupiny Destiny’s Child, který se umístil na třetím místě, Wayne oficiálně překročil hranice. Na druhé straně jeho pouliční kredit podpořila řada mixtapů vydaných v roce 2005, včetně populárních titulů Dedication s DJem Dramou a Tha Suffix s DJem Khaledem. O budoucnosti Cash Money už nebylo pochyb a zdálo se, že tradiční pravidla hudebního byznysu přestávají platit, protože skladby unikaly na internet a na mixtapy různých DJů. „Get Something“ byl dalším odvážným krokem, protože byl natočen videoklip financovaný společností Universal, aniž by se skladba dočkala oficiálního vydání.
Díky tomu, že jeho alternativní marketingové schéma fungovalo na plné obrátky, bylo vydání alba Tha Carter II v roce 2005 velkou událostí a v týdnu po vydání se ho prodalo přes čtvrt milionu kopií. Jako singly vyšly skladby „Fireman“ a „Shooter“ s Robinem Thickem, zatímco album – které poprvé neobsahovalo žádnou produkci Mannieho Freshe – se stalo platinovým. Představilo také jeho partu Young Money, v níž se objevili Curren$y a Nicki Minaj, a původně vyšlo s bonusovým diskem, na němž byly Waynovy největší hity sešroubované a nasekané DJem Swishahouse Michaelem „5000“ Wattsem. O rok později spolupracoval s Birdmanem na albu Like Father, Like Son, které obsahovalo hit „Stuntin‘ Like My Daddy“. Jeho mixtapes stále zaplavovaly underground, včetně ohromujícího Dedication 2, který vyšel s ikonickou podobiznou rappera na obalu a navíc s hodně diskutovanou skladbou „Georgia…Bush“, jedovatou reakcí na postup prezidenta George W. Bushe při katastrofě Katrina. Bez oficiálního pokračování Tha Carter II se rapper udržel v mainstreamu díky četným společným skladbám, z nichž se třemi největšími hity staly „Gimme That“ od Chrise Browna, „Make It Rain“ od Fat Joea a „Duffle Bag Boy“ od Playaz Circle.
Tha Carter III bylo slíbeno na rok 2007, ale přišlo až o rok později, čímž Wayne odstartoval svou pověst zpožděného vydavatele. Součástí problému byly neautorizované úniky skladeb z alba, proti čemuž bojovalo oficiální EP The Leak ke stažení, vydané téhož roku. Tha Carter III, kterému předcházel hit „Lollipop“, se objevil v květnu 2008 a během prvního týdne po vydání se ho prodalo více než milion kopií. Vystoupení v pořadu Saturday Night Live a několik cen Grammy – včetně ceny za nejlepší rapové album – svědčí o tom, že se Wayne dostal do širšího povědomí. Ten rok také vystoupil na předávání Country Music Awards s Kidem Rockem, ale místo rapu hrál na kytaru. Hra na kytaru byla součástí Waynova nového zapojení do rockové hudby, včetně jeho pomoci při podpisu smlouvy s Kevinem Rudolfem u Cash Money a jeho účasti na Rudolfově obrovském hitu „Let It Rock“. Jeho plánované rockové album bylo předznamenáno singlem „Prom Queen“ z roku 2009, ale když se album nepodařilo vydat ve slíbeném dubnovém termínu, hudební tisk začal rappera vykreslovat jako krále zmeškaných termínů na ulici. Wayne si z toho nic nedělal a pokračoval v práci se svou skupinou Young Money a ještě téhož roku vydal undergroundový mixtape Young Money Is the Army, Better Yet the Navy, nadzemní singl „Every Girl“ a oficiální album We Are Young Money. Jeho rockové album Rebirth nakonec vyšlo na začátku roku 2010 a časově se shodovalo s Waynovým odsouzením k devítiměsíčnímu trestu odnětí svobody za trestný čin držení zbraně. Rapper sice seděl za mřížemi na Rikerově ostrově, ale to nezabránilo tomu, aby v září 2010 spatřilo světlo světa jeho desetipísňové EP I Am Not a Human Being. Tha Carter IV nakonec vyšlo v roce 2011 spolu s úvodním singlem „6 Foot 7 Foot“. Album se dostalo na první místo v žebříčku Billboard 200.
V roce 2013, neohrožen kritikou, že kontroverzní sloka, kterou přispěl do Futureovy skladby „Karate Chop“ – odkazoval v ní na Emmetta Tilla, černošského teenagera, kterého v roce 1955 krutě zavraždili běloši -, vydal Wayne druhý díl I Am Not a Human Being. Album debutovalo na druhém místě a obsahovalo singly „No Worries“ a „Love Me“. Následoval sled singlů určených pro opakovaně odkládané Tha Carter V, přičemž skladba „Believe Me“ s Drakeem doplnila Waynovu zásobu certifikovaných platinových hitů. Další skladba – „Nothing But Trouble“ s Charlie Puthem – vyšla v roce 2015 jako příspěvek na soundtrack k filmu 808: The Movie. Ve stejném roce – aby si Wayne vynahradil zklamání fanoušků ze zpoždění Tha Carter V – vydal sám desku Sorry 4 the Wait 2.
Do roku 2016 se Wayne zapletl do právní bitvy s Birdmanem a Cash Money Records, což ještě více zkomplikovalo osud Tha Carter V. Tyto neustálé odklady přiměly k vydání Free Weezy Album, dalšího mixtapu, kterým chtěl Wayne své fanoušky uchlácholit. Koncem roku vydal memoáry o svém pobytu na Riker’s Island (Gone ‚Til November) a zaznamenal další hit s písní „Sucker for Pain“, která se stala součástí soundtracku k filmu Suicide Squad, jenž se dostal na vrchol hitparád. Tato hvězdná skladba obsadila první místo v rapovém žebříčku Billboardu a vyšplhala se na třetí místo v žebříčku R&B/hip-hop. Skladba „I’m the One“ od DJ Khaleda se v následujícím roce stala jednou z Waynových největších spoluprací a na cestě k pětinásobné platině obsadila první příčku popového žebříčku. Primárně společná tvorba pokračovala i v roce 2018, včetně podílu na soundtracku k filmu Superfly, který natočil Future, až nakonec Wayne vydal často chmurné album Tha Carter V, žebříčkově úspěšné finále série Carter. Poté, co se v roce 2019 připojil k blink-182 na společném turné a mashupovém singlu „What’s My Age Again/A Milli“, Wayne dokončil album 13, Funeral. Obsahovalo širokou škálu hostujících MCs – mezi nimi Jay Rocka, Lil Babyho a XXXTentaciona – a vyšlo v lednu 2020 a dostalo se na první místo žebříčku Billboard 200. V červenci téhož roku Wayne znovu vydal svůj mixtape Free Weezy Album z roku 2015 pod názvem FWA. Projekt se před pěti lety dočkal exkluzivního vydání pouze na jedné streamovací službě, ale širší vydání se výrazně lišilo, některé skladby byly zcela vynechány a vznikly nové mixy písní, které dříve obsahovaly nevyčištěné samply. Nealbová skladba „Ain’t Got Time“, v níž hostuje Fousheé, se objevila v roce 2021.