Mann začala svou kariéru v 18 letech, kdy se objevila v řadě televizních reklam. V roce 1996 se objevila ve filmu The Cable Guy, následovaly role ve filmech Freaks & Geeks, Sam Weisman’s George of The Jungle po boku Brendana Frasera, Big Daddy s Adamem Sandlerem, Orange County po boku Jacka Blacka a The 40-Year-Old Virgin se Stevem Carellem.
V roce 2007 si Mann zahrála po boku Setha Rogena a Paula Rudda v komedii Judda Apatowa Knocked Up, která celosvětově vydělala více než 218 milionů dolarů. Její výkon jí přinesl nadšené recenze a nominaci na cenu „Nejlepší herečka ve vedlejší roli“ od Asociace chicagských filmových kritiků. Film získal cenu People’s Choice Award za „Oblíbenou filmovou komedii“, byl zařazen mezi „Deset nejlepších filmů roku“ podle AFI a získal nominaci na „Nejlepší komedii“ od Broadcast Film Critics Association Award.
V roce 2009 se Mannová znovu setkala se svým hereckým kolegou z Big Daddy Adamem Sandlerem a spoluhráčem ze Zbouchnuté Sethem Rogenem v Apatowově filmu Funny People. Tento film byl zařazen do mnoha žebříčků deseti nejlepších filmů roku, včetně The New Yorker a The New York Times. Autor Elle Mickey Rapkin řekl, že “ vlastní druhou polovinu filmu Funny People z roku 2009, kde její postava dělá tu nejnepravděpodobnější věc, jakou může žena ve velkofilmu udělat: má poměr s bývalým přítelem z rozmaru“. V témže roce si Mann zahrála také v úspěšné komedii Burra Steerse Znovu 17 po boku Zaca Efrona a Matthewa Perryho, která celosvětově vydělala přes 125 milionů dolarů.
Mohli jsme ji také vidět v nezávislém hitu I Love You Phillip Morris po boku Jima Carreyho a Ewana McGregora. Film měl premiéru na filmovém festivalu Sundance v roce 2009 a po uvedení do kin se mu dostalo uznání kritiky, včetně nominace na cenu Asociace filmových kritiků (Broadcast Film Critics Association Award 2011) v kategorii „Nejlepší komedie“. Mann si také zahrál po boku Elizabeth Banksové ve filmu What Was I Thinking? podle knihy Barbary Davilmanové a Liz Dubelmanové, který byl natočen v roce 2009, ale nikdy nebyl uveden do kin.
V roce 2011 si Mann zahrál po boku Ryana Reynoldse a Jasona Batemana v komedii Davida Dobkina The Change-Up. Svůj hlas také propůjčila „Lindě“, hlavní lidské postavě v animovaném filmu Rio režiséra Carlose Saldanha, který celosvětově vydělal přes 484 milionů dolarů a na němž se pěvecky podíleli také Jamie Foxx a Anne Hathaway; a také v animovaném seriálu televize FOX Allen Gregory Jonaha Hilla jako učitelka titulní postavy na druhém stupni.
Mannová v roce 2012 pokračovala v práci na hlasovém projevu rolí v animovaném 3D stop-motion filmu ParaNorman od Chrise Butlera a Sama Fella.
V prosinci 2012 se objevila po boku Paula Rudda v Apatowově filmu This Is 40, pokračování Zbouchnuté. Ve filmu se opět sešla trojice z prvního filmu, přičemž Mann a Rudd si zopakovali své postavy. Pokračování napsal a režíroval Judd Apatow a v obsazení se objevily i dvě dcery této dvojice. Na rozdíl od Zbouchnuté se film Tohle je 40 soustředil na Mannovu postavu a její rodinu. První ohlasy na výkon Mannové v časopise Elle uvádějí, že „neodchází jen se scénami – krade si celou show“. Mannová byla za film This Is 40 nominována Asociací filmových kritiků Broadcast Film Critics Association na nejlepší herečku v komedii.
V roce 2013 se Mannová objevila ve filmu Sofie Coppoly The Bling Ring s Emmou Watsonovou. Film inspirovaný skutečnými událostmi sleduje skupinu slávou posedlých losangeleských teenagerů, kteří se vloupali do domů celebrit tím, že sledovali jejich pobyt na internetu.
V roce 2014 vyprávěla „Women in Comedy“, epizodu 2. série seriálu Makers:
V roce 2018 si Mannová zahrála svobodnou matku v sexuální komedii Blockers a znovu se setkala se Stevem Carellem ve filmu Vítejte v Marwenu.
V roce 2018 si Mannová zahrála svobodnou matku ve filmu Vítejte v Marwenu.