Typ a závažnost vedlejších účinků vysokodávkované chemoterapie a alogenní transplantace kmenových buněk jsou ovlivněny stupněm shody HLA mezi dárcem a příjemcem, stavem a věkem pacienta, konkrétním režimem léčby vysokodávkovanou chemoterapií a stupněm potlačení imunitního systému. Bezpečnost alogenní transplantace se značně zvýšila díky pokroku v podpůrné péči, která umožňuje zvládat mnoho potenciálních nežádoucích účinků. Přestože vysoké dávky chemoterapie a radioterapie mohou potenciálně ovlivnit kteroukoli z normálních tělesných buněk nebo orgánů, častější nežádoucí účinky jsou dobře popsány a zahrnují následující:
Vysoké dávky chemoterapie přímo ničí schopnost kostní dřeně produkovat bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky. U pacientů se objevují nežádoucí účinky v podobě nízkého počtu bílých krvinek (neutropenie), červených krvinek (anémie) a krevních destiček (trombocytopenie). Pacienti obvykle potřebují transfuze krve a krevních destiček k léčbě anémie a trombocytopenie, dokud nový štěp nezačne produkovat krvinky. Délku trvání útlumu kostní dřeně lze zkrátit infuzí optimálního množství kmenových buněk a růstových faktorů, které urychlují obnovení tvorby krvinek.
Během 2-3 týdnů, které trvá, než nová kostní dřeň začne růst a produkovat bílé krvinky, jsou pacienti náchylní k infekcím a vyžadují podávání antibiotik, aby se zabránilo bakteriálním a plísňovým infekcím. Bakteriální infekce jsou v tomto počátečním období neutropenie nejčastější. Kmenové buňky odebrané z periferní krve mají tendenci se vštěpovat rychleji než kostní dřeň a mohou snížit riziko infekce zkrácením období neutropenie. Růstový faktor Neupogen® také zvyšuje rychlost obnovy bílých krvinek a byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro použití během alogenní transplantace kmenových buněk.
Obnovení imunitního systému trvá ještě déle než tvorba bílých krvinek, což má za následek náchylnost k některým bakteriálním, plísňovým a virovým infekcím po dobu několika týdnů až měsíců. Pacienti musí často užívat antibiotika, aby zabránili vzniku infekcí, ještě několik týdnů až měsíců po počátečním zotavení po alogenní transplantaci kmenových buněk. Profylaktické podávání antibiotik může zabránit pneumonii vyvolané Pneumocystis carinii a některým bakteriálním a plísňovým infekcím. Profylaktické podávání antibiotik může také snížit výskyt infekce herpes zoster, která se běžně vyskytuje po vysokodávkované chemoterapii a alogenní transplantaci kmenových buněk.
Mucositida je zánět sliznice úst nebo gastrointestinálního traktu (GIT). Tento stav se také běžně označuje jako vředy v ústech. Mukozitida je jedním z nejčastějších vedlejších účinků intenzivní léčby, která předchází transplantaci kmenových buněk. U většiny pacientů léčených transplantací kmenových buněk se mukozitida vyvine. Pacienti podstupující transplantaci kmenových buněk si ve skutečnosti stěžují, že zánět sliznic je jediným nejvíce vysilujícím vedlejším účinkem léčby.
Chemoterapie a radioterapie jsou účinné při zabíjení rychle se dělících buněk, což je charakteristický znak některých druhů rakoviny. Bohužel mnoho normálních buněk v těle se také rychle dělí a mohou být poškozeny i chemoterapií. Celý trávicí trakt včetně úst a krku je tvořen buňkami, které se rychle dělí. Z tohoto důvodu je trávicí trakt obzvláště náchylný k poškození chemoterapií a ozařováním, což vede k zánětu sliznic.
Dosud jediné přístupy k léčbě zánětu ústní sliznice zahrnovaly správnou péči o ústní dutinu, ústní vody, kryoterapii (cucání ledové tříště), která minimalizuje poškození způsobené chemoterapeutiky, přípravek Salagen®, který stimuluje tok slin, a další zkoušené léčebné postupy.
Slibným novým přístupem k prevenci a léčbě zánětu ústní sliznice je použití růstových faktorů. Růstové faktory jsou přírodní látky produkované tělem, které stimulují růst buněk. Tělo produkuje mnoho různých typů růstových faktorů. Kepivance™ (palifermin) je typ růstového faktoru, který se vyrábí laboratorními postupy tak, aby napodoboval přirozenou sloučeninu vytvářenou v těle. Přípravek Kepivance™ má vlastnosti, které stimulují růst a vývoj buněk, které vystýlají ústa a trávicí trakt (tzv. epitelové buňky), což může přispět ke snížení zánětu sliznic.
Kepivance™ je první lék schválený FDA pro prevenci a léčbu zánětu sliznic v ústech. V klinických studiích přípravek Kepivance™ prokázal schopnost chránit epitelové buňky před škodlivými účinky záření a chemoterapie u pacientů podstupujících autologní transplantaci kmenových buněk ,,, a je dále hodnocen, aby se zjistilo, zda může prospět pacientům podstupujícím alogenní transplantaci kmenových buněk.
Vysoké dávky chemoterapie mohou vést k poškození jater, které může být závažné a dokonce smrtelné. Tato komplikace se zvyšuje u pacientů, kteří v minulosti prodělali velké množství chemoterapie a/nebo radioterapie, mají v anamnéze poškození jater nebo hepatitidu. Venookluzivní onemocnění jater se obvykle objevuje během prvních 2 týdnů po léčbě vysokými dávkami chemoterapie. Pacienti obvykle pociťují příznaky plnosti nebo otoku břicha, citlivosti jater a přibývání na váze z retence tekutin. Vývoj strategií prevence nebo léčby venookluzivního onemocnění je aktivní oblastí klinického výzkumu.
Vysoké dávky chemoterapie mohou způsobit poškození přímo buněk plic. To může být častější u pacientů léčených určitými typy chemoterapie a/nebo radioterapie podávané před transplantací. Tato komplikace transplantace se může objevit kdykoli od několika dnů po vysokodávkované chemoterapii až po několik měsíců po léčbě. Často k ní dochází poté, co se pacient vrátí z transplantačního centra domů a je sledován místním onkologem.
Pacienti obvykle pociťují suchý neproduktivní kašel nebo dušnost. Pacienti i jejich lékaři si tyto časné příznaky často vykládají nesprávně. Pacienti, kteří po alogenní transplantaci pociťují dušnost nebo nový kašel, by na to měli neprodleně upozornit svého lékaře, protože se může jednat o závažnou a dokonce smrtelnou komplikaci.
Bolest štěpu proti hostiteli je častou komplikací alogenní transplantace kmenových buněk. Lymfocyty obsažené v darované kostní dřeni nebo krevních kmenových buňkách způsobují reakci nazývanou nemoc štěpu proti hostiteli. Při této reakci lymfocyty z dárce napadají buňky v těle příjemce, zejména v kůži, gastrointestinálním traktu a játrech. Běžnými příznaky akutního onemocnění štěpu proti hostiteli jsou kožní vyrážky, žloutenka, onemocnění jater a průjem. Nemoc štěpu proti hostiteli také zvyšuje náchylnost pacienta k infekcím. Nemoc štěpu proti hostiteli se může rozvinout během několika dní nebo až 3 roky po transplantaci. Obecně se onemocnění štěpu proti hostiteli, které se rozvine do 3 měsíců po transplantaci, nazývá akutní onemocnění štěpu proti hostiteli, zatímco onemocnění štěpu proti hostiteli, které se rozvine později, se nazývá chronické onemocnění štěpu proti hostiteli.
K prevenci nebo zmírnění nemoci štěpu proti hostiteli se používá odstranění T-lymfocytů z kolekce kmenových buněk a imunosupresivní léky, jako je metotrexát, cyklosporin, prednison a další nové látky podávané po infuzi kostní dřeně nebo krevních kmenových buněk. Nemoc štěpu proti hostiteli může mít také protinádorový účinek, protože dárcovské lymfocyty mohou zabíjet nádorové i normální buňky. Když dárcovské lymfocyty zabíjejí rakovinné buňky, lékaři to označují jako účinek štěpu proti rakovině. Probíhají studie, které se snaží tuto reakci „štěpu proti rakovině“ kontrolovat pro terapeutické účely.
Selhání štěpu nastává, když se funkce kostní dřeně nevrátí. Štěp může u pacienta selhat nebo být odmítnut, což má za následek selhání kostní dřeně s absencí tvorby červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček. To má za následek infekci, anémii a krvácení. Nedostatečné potlačení imunitního systému je hlavní příčinou odmítnutí štěpu. K selhání štěpu může dojít také u pacientů s rozsáhlou fibrózou dřeně před transplantací, virovým onemocněním nebo v důsledku užívání některých léků (např. metotrexátu). U pacientů s leukémií je selhání štěpu často spojeno s recidivou rakoviny; leukemické buňky mohou inhibovat růst transplantovaných buněk. V některých případech nejsou důvody selhání štěpu známy.
Existuje několik dlouhodobých nebo pozdních nežádoucích účinků, které jsou důsledkem chemoterapie a radioterapie používané při alogenní transplantaci kmenových buněk. Četnost a závažnost těchto problémů závisí na ozařování nebo chemoterapii, které byly k léčbě pacienta použity. Je důležité, aby vám lékaři poskytující péči vysvětlili konkrétní dlouhodobé nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u konkrétní léčby, kterou navrhují. Mezi příklady komplikací, o kterých byste měli vědět, patří následující:
Katarakta: Katarakta se vyskytuje u převážné většiny pacientů, kteří v rámci léčby podstoupí celkové ozáření těla. U pacientů, kteří dostávají chemoterapii bez celotělového ozáření, se katarakty vyskytují mnohem méně často. Výskyt katarakty obvykle začíná 18-24 měsíců po léčbě. U pacientů, kteří dostávali velké dávky steroidů, se katarakta vyskytuje častěji a dříve. Pacientům se doporučuje každoroční vyšetření očí na štěrbinové lampě a včasná korekce umělými čočkami.
Neplodnost: Převážná většina žen, které podstoupí celkové ozáření těla, bude neplodná. U některých prepubertálních a dospívajících žen však dochází k obnovení ovulace a menstruace. U pacientek, které dostávají pouze přípravné režimy chemoterapie, je výskyt sterility variabilnější a více souvisí s věkem, tj. čím je žena v době léčby starší, tím je pravděpodobnější, že chemoterapie vyvolá anovulaci. To jsou důležité okolnosti vzhledem k nutnosti hormonální substituce. Všechny ženy by měly mít časté gynekologické kontroly.
Převážná většina mužů, kteří podstoupí celkové tělesné ozáření, se stane neplodnými. Sterilita je mnohem variabilnější po režimech pouze s chemoterapií. Muži by si měli nechat udělat spermiogram, aby zjistili, zda jsou přítomny spermie, a měli by být vyšetřováni v průběhu času, protože může dojít k obnově.
Nové nádory: Je známo, že léčba chemoterapií a radioterapií zvyšuje riziko vzniku nového nádorového onemocnění. Tyto nádory se nazývají „sekundární nádory“ a mohou se objevit jako pozdní komplikace vysokodávkované chemoterapie. Zdá se, že pacienti léčení vysokodávkovanou chemoterapií a alogenní transplantací kmenových buněk mají zvýšené riziko vzniku sekundárního karcinomu. Ve zprávě hodnotící téměř 20 000 pacientů léčených alogenní transplantací kmenových buněk se u 80 pacientů objevila nová rakovina. To představuje přibližně o 2,5 % vyšší riziko ve srovnání s normálními jedinci
Čím déle pacienti po vysokodávkované chemoterapii a alogenní transplantaci kmenových buněk přežívali, tím vyšší bylo riziko vzniku sekundárního nádorového onemocnění. Zdá se, že u pacientů léčených celkovým ozářením těla je pravděpodobnost vzniku nového nádorového onemocnění vyšší než u pacientů léčených nižšími dávkami záření nebo vysokodávkovanou chemoterapií. Vysoké dávky chemoterapie a alogenní transplantace kmenových buněk se stále častěji používají k léčbě některých druhů rakoviny, protože zlepšují míru vyléčení. Pacienti by si měli být vědomi rizika vzniku sekundárního nádorového onemocnění po léčbě vysokodávkovanou chemoterapií a měli by se svým ošetřujícím lékařem probrat přínosy a rizika vysokodávkované chemoterapie.
1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A a kol. Hlášení pacientů o komplikacích transplantace kostní dřeně. Support Care Cancer. 2000;8:33-39.
2. Spielberger R, Emmanouilides C, Stiff P. Použití rekombinantního lidského keratinocytárního růstového faktoru (rHuKGF) může snížit závažnou mukozitidu dutiny ústní u pacientů (pts) s hematologickými malignitami podstupujících autologní transplantaci progenitorových buněk periferní krve (auto-PBPCT) po ozařování – výsledky studie fáze 3. Proceedings of the 39th meeting of the American Society of Oncology 2003;22: Abstract #3642.
3. Emmanouilides C, Spielberger R, Stiff P, Rong A, et al. Palifermin Treatment of Mucositis in Transplant Patients Reduces Health Resource Use: Výsledky fáze 3. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):251a, Abstract #883.
4. Syrjala KL, Hays RD, Kallich JD, Farivar SS, et al. Impact of Oral Mucositis and Its Sequelae on Quality of Life. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):751a, Abstract #2771.
5. Stiff P, Bensinger W, Emmanouilides C, Gentil T, et al. Léčba mukozitidy přípravkem Palifermin zlepšuje funkci pacientů a vede ke klinicky významnému snížení bolestivosti úst a krku (MTS): Výsledky fáze 3. Proc Am Soc Hem. Blood 2003;102(11):194a, Abstract #676.