Capshaw si v devatenácti letech zahrála menší roli v dramatu The Locusts (1997), kde si zahrála i její matka. Následně si zahrála v nezávislém filmu Adama Rifkina Denial (1998), ve slasheru Valentine z roku 2001 si Capshaw zahrála Dorothy Wheelerovou. Poté si zahrála menší roli ve filmu Minority Report (2002) a hlavní roli ve filmu Edwarda Burnse The Groomsmen (2006).
V roce 2009 se stala pravidelnou účastnicí lékařského seriálu Grey’s Anatomy. V prosinci 2008 bylo poprvé oznámeno, že se Capshaw připojí k obsazení seriálu Grey’s Anatomy v roli dětské lékařky Arizony Robbins, a to na několik epizod. Původně se měla objevit ve třech epizodách páté sezóny seriálu, později však tvůrkyně seriálu Shonda Rhimesová prodloužila smlouvu s Capshawovou, aby se objevila ve všech zbývajících epizodách sezóny a v šesté sezóně se stala stálou členkou seriálu.
Začala hrát milostnou roli pro rezidentku ortopedické chirurgie Callie Torresovou (Sara Ramirezová). Tvůrkyně seriálu Shonda Rhimesová byla spokojená s chemií mezi Robbinsem a Torresovou a jako prvek sezóny, na který byla nejvíce hrdá, uvedla doplnění hereckého obsazení o Capshawovou. Rhimesová o novém přírůstku řekla: „Jessicu Capshawovou miluji, a když říkám miluji, myslím tím lásku. Nemůže být úžasnější člověk a mám pocit, že chemie mezi Arizonou a Callie mi připadá jako chemie mezi Meredith (Ellen Pompeo) a Derekem (Patrick Dempsey). Je nádherné se na ně dívat.“ První reakce médií na postavu byly pozitivní. Matt Mitovich z TV Guide ji označil za „oblíbenkyni fanoušků“ a Chris Monfette pro IGN pochválil přidání „svěžích, nových postav“, jako je Robbins v průběhu sezóny. V březnu 2018 Capshawová ze seriálu Grey’s Anatomy odešla, což producenti zdůvodnili tvůrčími důvody. Capshawová zveřejnila na Twitteru prohlášení, v němž zdůraznila význam své postavy: „Byla jedním z prvních členů LGBTQ komunity, kteří byli zastoupeni v pravidelné seriálové roli v televizi. Její vliv na svět je trvalý a navždy.“