Diskuze
Tento případ popisuje nežádoucí lékovou interakci mezi paracetamolem a warfarinem, která vedla k potenciálně život ohrožujícímu krvácení u pacientky, která potřebovala antikoagulaci kvůli mechanické chlopni. Warfarin je lék, který vyžaduje pečlivé sledování a titraci, protože jeho účinky podléhají individuálním genetickým faktorům, fyziologickým a věkovým změnám a farmakodynamickým a farmakokinetickým interakcím s potravinami a léky.1 Přestože paracetamol může interagovat s warfarinem, jsou tyto 2 léky běžně předepisovány společně.2-4 Obecně se doporučuje, aby se pacienti užívající warfarin vyhýbali nesteroidním protizánětlivým lékům kvůli zvýšenému riziku krvácení, takže jedinou možností analgetika nebo antipyretika je paracetamol.1 Americká retrospektivní kohortová studie zahrnující 134 833 pacientů užívajících warfarin zjistila, že 18,5 % těchto pacientů mělo předepsán také paracetamol, i když skutečné procento je pravděpodobně vyšší vzhledem k tomu, že nezahrnovalo paracetamol získaný bez receptu.5 Studie případů a kontrol zahrnující 93 pacientů naznačila, že paracetamol je významným rizikovým faktorem pro nadměrnou antikoagulaci warfarinu, s až desetinásobně zvýšeným rizikem, že INR bude vyšší než 6,0.6 Systematický přehled a metaanalýza 7 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) zabývajících se průměrnými rozdíly maximální změny INR při srovnání paracetamolu (1.3-4 g/d) s placebem u pacientů užívajících antagonisty vitaminu K zjistili, že paracetamol způsobuje zvýšení INR v závislosti na dávce o 0,17 na gram denně, přičemž průměrné zvýšení INR činí 0,62.2 Doba současného užívání warfarinu a paracetamolu se pohybovala od 10 dnů do 6 týdnů.2 Důležité je, že ve studiích byli pacienti z bezpečnostních důvodů vyřazeni, pokud se jejich INR příliš odchýlilo od cílové hodnoty (např. > 3,3 nebo 3,5), čímž se podcenila závažnost zvýšení INR, pokud by se v užívání paracetamolu pokračovalo.2
Paracetamol nezasahuje do metabolismu nebo clearance warfarinu, ale spíše vede k farmakodynamické interakci, kdy kombinované účinky synergicky ovlivňují koagulaci a zvyšují INR (obrázek 1). Mechanismus je způsoben oxidačním účinkem metabolitu paracetamolu N-acetyl-p-benzochinon-iminu (NAPQI) na několik kroků cyklu vitaminu K.3,4 NAPQI, reaktivní meziprodukt zodpovědný za jaterní poškození při toxicitě paracetamolu, je z paracetamolu metabolizován izoformou 2E1 cytochromu P450 (CYP). NAPQI je normálně detoxikován glutathionem na konjugáty s cysteinem a kyselinou merkapturovou.7 NAPQI se může hromadit z různých důvodů, včetně vyčerpání glutathionu, nadbytku acetaminofenu nebo indukce CYP2E1 (např, NAPQI zasahuje do cyklu vitaminu K tím, že inhibuje karboxylázu závislou na vitaminu K a epoxidreduktázu vitaminu K prostřednictvím oxidace sulfhydrylových skupin, respektive cysteinových skupin, a oxiduje hydrochinon vitaminu K (redukovaná forma vitaminu K), čímž snižuje dostupný substrát pro karboxylázu závislou na vitaminu K. NAPQI se může stát příčinou zvýšené aktivity CYP2E1, např. v důsledku chronického užívání alkoholu nebo induktorů CYP450, jako je rifampin nebo fenytoin). Tyto kombinované účinky NAPQI a warfarinu způsobují výraznější vyčerpání aktivovaných faktorů srážlivosti závislých na vitaminu K, což vede ke zvýšení INR a riziku krvácení.1,3,4 Individuální genetické odchylky v aktivitě všech těchto enzymů zpochybňují předvídatelnost odpovědi na warfarin a náchylnost k interakcím.1