Obezita vede k hypertenzi a zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku.1,2 Několik autorů se zabývá systémem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).3 U lidí byla u obézních osob zaznamenána zvýšená cirkulující aktivita angiotenzinogenu (AGT), reninu, aldosteronu a angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).4-10 Dále byla popsána zvýšená exprese genů RAAS v tukové tkáni, zejména u hlodavčích modelů obezity.3,11-15 Souvislost mezi expresí genů AGT v tukové tkáni a krevním tlakem byla nedávno dokumentována u 2 myších modelů. Cílená exprese AGT v adipocytech divokého typu a AGT knockoutovaných myší zvýšila cirkulující hladiny AGT a krevní tlak.16 Cílená exprese 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy-1 v adipocytech zvýšila krevní tlak, plazmatickou expresi AGT a expresi genu AGT v tukové tkáni u myší s divokým genetickým pozadím.17,18 Vztah mezi krevním tlakem a RAAS u obézních lidí pochází většinou z observačních, nikoliv intervenčních studií. Vliv úbytku hmotnosti na aktivitu RAAS, zejména na plazmatické hladiny AGT a RAAS tukové tkáně, nebyl dosud zkoumán.
Metody
Instituční revizní komise schválila obě studie; všichni dobrovolníci poskytli informovaný písemný souhlas. Průřezové studie se zúčastnilo 38 bělošských žen v menopauze, 30 žen v menopauze zahájilo protokol redukce hmotnosti a 17 dosáhlo cíle 5% snížení tělesné hmotnosti. Žádná z nich neměla diabetes mellitus, onemocnění jater, městnavé srdeční selhání, ischemickou chorobu srdeční ani mikroalbuminurii. Hormonální substituční léčba byla ukončena 4 týdny a veškerá ostatní medikace 7 dní před zahájením studií. Během snižování hmotnosti nebyla povolena žádná souběžná medikace. Přijali jsme opatření, aby žádný subjekt nezhubl >1 kg během 3 měsíců před oběma protokoly. Antropometrická měření a krevní vzorky byly získány nalačno v 9:00. Vzorky břišní podkožní tukové tkáně byly odebrány jehlovou biopsií z periumbilikální oblasti.13 Pro 24hodinové ambulantní měření krevního tlaku byla použita manžeta vhodné velikosti (SPACELABS 90207). Byl vypočítán index hodnocení modelu homeostázy (HOMA) inzulinové rezistence.13 Ve studii hubnutí byla den po klinickém hodnocení zahájena dietní konzultace s cílem snížit energetický příjem o 600 kcal/d a cvičení vodní gymnastiky. Biopsie tukové tkáně a klinická měření byly opakovány po dosažení 5% poklesu tělesné hmotnosti. Byly vedeny čtyřdenní stravovací deníky. Moč byla sbírána po dobu 24 hodin na začátku a na konci studie hubnutí souběžně s ambulantním měřením krevního tlaku.
Izolovali jsme a zpracovali mRNA pro polymerázovou řetězovou reakci v reálném čase (technologie TaqMan společnosti PE Biosystems, Weiterstadt, Německo), jak bylo podrobně popsáno dříve.13 Metoda standardní křivky byla použita pro cílové geny (AGT, renin, renin-receptor, ACE, receptor pro angiotenzin II typu 1) a vnitřní kontrolní gen (lidská glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza, GAPDH) v identických vzorcích RNA. Exprese cílových genů byla normalizována podle exprese GAPDH v každém vzorku a je uvedena v arbitrárních jednotkách. Exprese genu pro reninový receptor v izolovaných lidských adipocytech byla zjištěna naší skupinou (údaje nejsou uvedeny) a dosud nebyla zaznamenána. Pro polymerázovou řetězovou reakci v reálném čase byly použity tyto sekvence: dopředný primer, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; reverzní primer, 5′CACTCCCTTCACCATCACCAT3′; fluorescenčně značená sonda, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCGGGCTACCG3′-TAMRA. Variační koeficienty mezi testy byly 1,8 % pro GAPDH, 6,7 % pro AGT, 6,4 % pro renin, 3,1 % pro reninový receptor, 6,6 % pro ACE a 6,8 % pro AT1 receptor.
Vzorky plazmy a séra byly odebrány po 30 minutách klidu v poloze na zádech. Plazmatická AGT byla stanovena radioimunoanalýzou po rozštěpení na Ang I exogenně přidaným lidským reninem, jak je popsáno.19 Sérový Ang II byl měřen enzymovou imunoanalýzou po extrakci ledovým etanolem pomocí soupravy Ang II EIA (Bachem, Německo).20 Aktivita ACE v séru byla stanovena kalorimetrickým testem (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Německo). Koncentrace reninu a aktivovaného proreninu v plazmě byla stanovena imunochemiluminometrickým testem (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Kalifornie). Sérový aldosteron byl stanoven radioimunoanalýzou na pevné fázi (DPC Biermann, Bad Nauheim, Německo). Variační koeficienty mezi testy byly 3,4 % pro AGT, 17 % pro Ang II, 7,2 % pro aktivitu ACE, 6,1 % pro renin a 5,6 % pro aldosteron.
Data byla analyzována pomocí programu SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Všechny proměnné (průměr±SD) byly normálně rozděleny. Pro porovnání skupin byl použit Studentův t test. Pro základní údaje a údaje o úbytku hmotnosti byl použit párový výběrový t test. Pearsonův korelační koeficient popisoval vztahy mezi proměnnými. Výsledky byly považovány za statisticky významné při P<0,05.
Výsledky
Tabulka 1 uvádí klinické proměnné od 38 žen účastnících se průřezové studie. Hladiny glukózy, inzulínu a indexu inzulínové rezistence HOMA na lačno byly u obézních osob zvýšené, ale nebyly v diabetickém rozmezí. Ambulantní krevní tlak a krevní lipidy byly podobné; v obou skupinách byly zjištěny mírně zvýšené hladiny celkového cholesterolu a cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě. Pokud jde o systémový RAAS, u obézních osob byly zjištěny zvýšené hladiny AGT, reninu, aldosteronu a aktivity ACE (obrázek 1). V tukové tkáni byla u obézních subjektů zjištěna snížená exprese genu AGT, zatímco exprese ostatních genů se mezi štíhlými a obézními ženami nelišila (obrázek 2).
| Proměnná | Hubená | Obézní |
|---|---|---|
| Srovnání skupin pomocí Studentova t testu pro nezávislé vzorky. | ||
| ABPM označuje ambulantní měření krevního tlaku; BMI – index tělesné hmotnosti; HDL – lipoproteiny o vysoké hustotě; HOMA – hodnocení inzulinové rezistence podle modelu homeostázy; LDL – lipoproteiny o nízké hustotě. | ||
| *P<0,05 oproti štíhlosti. | ||
| N | 19 | 19 |
| Věk, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Obvod pasu, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMsystolický den, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastolický den, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Mediální denní tepová frekvence, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Celkový cholesterol, mmol/l | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| HDL cholesterol, mmol/L | 1.4±0,4 | 1,3±0,3 |
| LDL cholesterol, mmol/l | 3,5±0,8 | 3,8±0.9 |
| Triglyceridy, mmol/l | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 |
| Glukóza, mmol/l | 5.0±0,3 | 5,5±0,6* |
| Inzulin, μU/L | 2,8±1,6 | 7,7±4.1* |
| HOMA index | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Obrázek 1. Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1. Srovnání cirkulujícího systému renin-angiotenzin-aldosteron mezi 19 štíhlými a 19 obézními postmenopauzálními ženami. Údaje jsou uvedeny jako průměr±SD. Porovnání skupin pomocí Studentova t testu pro nezávislé vzorky. *P<0.05.
Figure 2. Srovnání exprese genů systému renin-angiotenzin v tukové tkáni mezi 19 štíhlými a 19 obézními postmenopauzálními ženami. Údaje jsou uvedeny jako průměr±SD. Porovnání skupin pomocí Studentova t testu pro nezávislé vzorky. *P<0.05. AT1R označuje receptor pro angiotenzin II typu 1; REN, renin; RENR, reninový receptor.
Snížení hmotnosti o 5 % během 16 týdnů dosáhlo 17 z 30 žen. Tyto ženy byly ve věku 59±7 let a během 13±2 týdnů ztratily 5,6±1,0 % tělesné hmotnosti. Tabulka 2 shrnuje změny klinických proměnných, složení stravy a vylučování elektrolytů při redukci hmotnosti. Tyto údaje ukazují, že obézní ženy v průřezové studii a ve studii s úbytkem hmotnosti byly podobné, což umožňuje systematické studium RAAS při obezitě a úbytku hmotnosti. Kromě antropometrických proměnných byly pozorovány změny v měření systolického denního průměrného ambulantního krevního tlaku, inzulínu nalačno a v indexu HOMA. Úbytku hmotnosti bylo dosaženo snížením celkové spotřeby potravin; nebyly pozorovány žádné významné změny ve složení potravin. Příjem a vylučování sodíku a draslíku se na konci studie významně nesnížily.
| Proměnná | Výchozí hodnota | Úbytek hmotnosti |
|---|---|---|
| Srovnání skupin pomocí t testu pro párové vzorky. | ||
| Sedmnáct žen po menopauze (ve věku 59±7 let) ztratilo během 13±2 týdnů 5,6±1,0 % tělesné hmotnosti. | ||
| *P<0,05 oproti výchozímu stavu. | ||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* |
| Obvod pasu, cm | 101±11 | 97±11* |
| ABPMsystolický denní, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| ABPMdiastolický denní, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| Mediální denní tepová frekvence, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Celkový cholesterol, mmol/l | 5.7±1,0 | 5,5±1,1 |
| HDL cholesterol, mmol/L | 1,7±0,4 | 1,6±0.4 |
| LDL cholesterol, mmol/l | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 |
| Triglyceridy, mmol/l | 1.2±0,5 | 1,3±0,6 |
| Glukóza, mmol/L | 5,7±0,8 | 5,7±0.8 |
| Inzulin, μU/L | 4,8±3,3 | 3,9±2,5* |
| HOMA index | 1,2±0,9 | 1,0±0.7* |
| Kalorický příjem, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Obsah tuku, % | 37±9 | 33±6 |
| Obsah sacharidů, % | 47±9 | 47±8 |
| Obsah bílkovin, % | 16±3 | 20±5* |
| Příjem sodíku, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Příjem draslíku, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Vylučování sodíku, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Vylučování draslíku, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Po zhubnutí byly zjištěny snížené hladiny cirkulujících AGT, reninu, aldosteronu a ACE (obr. 3). V tukové tkáni byla zjištěna snížená exprese pro AGT (obrázek 4). Rozdíly mezi výchozími hodnotami a průměrnými hodnotami při úbytku hmotnosti se neprojevily vztahem mezi stupněm úbytku hmotnosti a stupněm snížení exprese AGT, cirkulujícího AGT, reninu, aldosteronu nebo ACE (Pearsonův korelační koeficient, údaje nejsou uvedeny). Úbytek hmotnosti je však nespecifický, zatímco snížení obvodu pasu je cenným náhradním ukazatelem úbytku viscerální tukové tkáně. Zjistili jsme vysoce významnou korelaci mezi poklesem plazmatických hladin AGT a obvodem pasu, která byla nezávislá na snížení tělesné hmotnosti nebo indexu tělesné hmotnosti (BMI) (r=0,71; P=0,004; po korekci na pokles hmotnosti a snížení BMI; obrázek 5). Kromě toho pokles cirkulující AGT silně koreloval s poklesem exprese genu AGT v tukové tkáni (obrázek 5). Snížení systolického krevního tlaku korelovalo jak s plazmatickým AGT (r=0,61; P=0,006), tak s expresí genu AGT v tukové tkáni (r=0,51; P<0,05).
Obrázek 3. Cirkulující systém renin-angiotenzin-aldosteron před a po 5% úbytku hmotnosti u 17 obézních postmenopauzálních žen. Údaje jsou uvedeny jako průměr±SD. Porovnání skupin pomocí t testu pro párové vzorky. *P<0.05.
Figure 4. Exprese genů systému renin-angiotenzin v tukové tkáni před a po 5% úbytku hmotnosti u 17 obézních postmenopauzálních žen. Údaje jsou uvedeny jako průměr±SD. Porovnání skupin pomocí t testu pro párové vzorky. *P<0.05.
Figure 5. Vztah mezi snížením obvodu pasu nebo exprese AGT v tukové tkáni a poklesem plazmatických hladin AGT u 17 postmenopauzálních žen ve studii hubnutí; pro regresní analýzu jsou uvedeny 95% konfidenční intervaly.
Diskuse
Vyšší hladiny aktivity AGT, reninu, aldosteronu a ACE u obézních žen ve srovnání se štíhlými menopauzálními ženami naznačují, že RAAS byl u našich obézních subjektů aktivován. Tato aktivace byla snížena 5% snížením tělesné hmotnosti, které bylo doprovázeno snížením systolického 24hodinového ambulantního krevního tlaku o 7 mm Hg. V tukové tkáni byla exprese genu AGT u obézních žen snížena a při poklesu hmotnosti se ještě více snížila. Kromě obezity byly všechny ženy zdravé, s mírně zvýšenou hladinou cholesterolu. Žádná z nich neměla známky a příznaky poškození koncových orgánů související s obezitou.
Zvýšené plazmatické hladiny AGT v cirkulaci při obezitě byly popsány již dříve.4-7,21 My jsme toto zjištění potvrdili a poprvé podle našich znalostí prokázali, že zvýšené plazmatické hladiny AGT u obézních osob lze snížit 5% úbytkem hmotnosti, který se blíží hodnotám u štíhlých osob. Kromě toho byl pokles obvodu pasu, náhradního ukazatele snížené hmotnosti tělesného tuku, lepším prediktorem snížení plazmatických hladin AGT než samotný úbytek hmotnosti. Toto zjištění přímo vede k otázce, zda se na stanovení plazmatických hladin AGT podílí tuková sekrece AGT, jak naznačují studie na zvířatech.16,22 Tuto otázku je u lidí obtížné studovat. Mikrodialýzu nelze použít kvůli molekulární velikosti AGT a arteriovenózní rozdíly AGT nad depoty tukové tkáně nebyly nikdy měřeny. Studium exprese genu AGT místo toho přineslo rozporuplné výsledky.
Zjistili jsme sníženou expresi AGT v podkožní tukové tkáni obézních osob, což potvrdilo naše dřívější výsledky.13 Snížené nebo nezměněné hladiny exprese AGT v tukové tkáni obézních nebo hypertoniků publikovali i jiní.14,15,23 Sekrece AGT z izolovaných podkožních adipocytů se navíc nelišila mezi štíhlými a obézními dárci.24 Pouze jedna skupina zaznamenala zvýšenou expresi genu AGT v podkožní a viscerální tukové tkáni při zvýšeném BMI nebo zvýšeném obvodu pasu.11,12 V jasném kontrastu s údaji na zvířatech16-18,22,25-27 většina studií u lidí nepotvrdila zvýšenou expresi AGT v tukové tkáni při obezitě. Snížená exprese AGT v tukové tkáni po zhubnutí nebyla dříve zaznamenána. Ačkoli je sekrece AGT z adipocytů dobře zdokumentována, nelze vyloučit, že ke snížené tvorbě AGT v tukové tkáni přispívají i jiné typy buněk než adipocyty (např. endotelové buňky, lymfocyty, monocyty/makrofágy). Dále nemůžeme vyloučit, že v naší studii se sekrece AGT z jater snižuje s poklesem hmotnosti. Údaje ze zvířat však jasně naznačují, že sekrece AGT z jater není ovlivněna obezitou ani úbytkem hmotnosti.22,27
Pokud adipocyty přispívají k cirkulujícím hladinám AGT u lidí, pak by ke zvýšení plazmatických hladin AGT u obézních stačila zvýšená hmotnost tukové tkáně sama o sobě. Zvýšená exprese AGT na úrovni adipocytů není nezbytnou podmínkou. Snížená exprese AGT v tukových buňkách v období hubnutí by spolu se sníženou hmotností tukové tkáně mohla přispět k poklesu plazmatické hladiny AGT při hubnutí. V naší studii byl zjištěn silný vztah mezi poklesem exprese AGT v tukové tkáni a hladinou AGT v cirkulaci. Navrhujeme tedy negativní zpětnovazební smyčku, která řídí expresi AGT v adipocytech v situaci zvyšujících se plazmatických hladin AGT u obézních. Úbytek hmotnosti může přidat regulační mechanismus, který dále snižuje expresi AGT v tukové tkáni. Snížené plazmatické hladiny AGT pak mohou podporovat snížení krevního tlaku. Tento model vychází z předpokladu, že AGT z tukové tkáně se dostává do systémové cirkulace. U myší tento stav platí.16
Mechanismy, které mohou kontrolovat expresi AGT u obézních a snižovat expresi AGT během hubnutí, nejsou známy. V lidských ani zvířecích adipocytech nebyly identifikovány žádné přesvědčivé hormonální regulátory genu AGT.3 Několik studií naznačilo význam genotypů AGT pro vztah tělesné hmotnosti a krevního tlaku.28-31 Jak by tyto varianty (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) mohly řídit expresi AGT a plazmatické hladiny AGT, není známo. Navíc byly získány i negativní výsledky pro genotyp AGT235 a fenotypy obezity.5,32 Sekrece AGT z izolovaných lidských adipocytů nebyla genotypem AGT235 ovlivněna.24 Pokud jde o hubnutí, genotypy AGT-6 byly spojeny se snížením krevního tlaku, ale ne se samotným hubnutím.33
Naše údaje potvrzují vyšší hladiny reninu a aldosteronu u obézních osob.8-10,34 Zvýšené hladiny reninu a aldosteronu se nemusí nutně očekávat, protože u obézních osob se obvykle vyskytuje retence sodíku a objemová expanze.35 Nadměrná aktivita renálního sympatického nervového systému může u obézních stimulovat uvolňování reninu.36 Aktivita renálního sympatiku může být stimulována leptinem, který by mohl představovat spojení mezi zvýšenou hladinou reninu a zvýšenou tukovou hmotností.37 Oxidovaný derivát kyseliny linolové byl v dřívější studii in vitro silným stimulátorem sekrece aldosteronu.38 Kondicionovaná média lidských adipocytů navíc obsahovala biochemické látky, které zvyšovaly sekreci aldosteronu in vitro nezávisle na draslíku nebo aktivaci AT1 receptorů.39 Úbytek hmotnosti v naší studii snížil hladiny cirkulujícího reninu a aldosteronu, což potvrzuje dřívější zjištění.8,40,41 Bylo prokázáno, že vysoké hladiny reninu předpovídají pokles krevního tlaku vyvolaný úbytkem hmotnosti,42 ale v naší studii jsme nepozorovali těsný vztah mezi snížením reninu nebo aldosteronu a snížením hmotnosti nebo krevního tlaku (údaje nejsou uvedeny). Mechanismy, které mohou zvyšovat renin u obézních osob, jsou sníženy úbytkem hmotnosti.43,44 Mechanismy, které snižují cirkulující aldosteron u osob se sníženou hmotností, jsou méně jasné, ale může k nim přispívat snížená aktivita reninu jako taková, stejně jako možné snížení produktů adipocytů a oxidovaných derivátů mastných kyselin. Příjem sodíku a draslíku se během období snižování hmotnosti nezměnil, a proto je nepravděpodobné, že by se na něm podílel. Úbytek hmotnosti může snižovat renin a aldosteron různými mechanismy, protože výchozí hladiny reninu a aldosteronu byly vysoce korelované (r=0,75; P<0,01), ale ne po úbytku hmotnosti.
Vyšší aktivita ACE při obezitě a snížení aktivity ACE při úbytku hmotnosti byly popsány již dříve.5,40 DD genotyp genu ACE může předpovídat abdominální obezitu a větší nárůst tělesné hmotnosti a krevního tlaku s přibývajícím věkem u mužů.32 Navíc DD genotyp ovlivňoval citlivost krevního tlaku na úbytek hmotnosti, ale ne samotnou výši úbytku hmotnosti.45 Pokles aktivity ACE s úbytkem hmotnosti však v naší studii nebyl úzce spojen se snížením krevního tlaku (data nejsou uvedena). U obézních myší byla aktivita ACE v ledvinách významně zvýšena v závislosti na endotelinovém receptoru typu A.46 Jiné tkáně nebyly v této studii zkoumány.
Zatímco cirkulující hladiny RAAS byly u obézních subjektů zvýšeny a sníženy úbytkem hmotnosti, exprese genů RAAS v tukové tkáni, s výjimkou genu AGT, nebyla obezitou ani úbytkem hmotnosti ovlivněna. Toto zjištění je v souladu s dřívějšími výsledky.13-15 Pokud se nedostatečná regulace genů RAAS u obezity promění v lokální produkci Ang II v tukové tkáni, můžeme spekulovat, že dysregulovaná tvorba a působení Ang II nemá pro narušený metabolismus tukové tkáně u obezity velký význam. Nálezy využívající techniku mikrodialýzy v tukové tkáni tuto domněnku potvrzují.47 Údaje z mikrodialýzy, stejně jako zde prezentované údaje, byly získány v podkožní tukové tkáni. Je známo, že exprese AGT je přinejmenším 2krát vyšší ve viscerální tukové tkáni ve srovnání s podkožní tukovou tkání.3 Kromě toho je několik metabolických komplikací obezity těsněji spojeno s přítomností zvýšené viscerální tukové tkáně než se samotným BMI.48 Naše zjištění jsou tedy omezena na specifické depo tukové tkáně. Podkožní tuková tkáň však představuje ≈75 % celkové tukové hmoty těla. Změny v regulaci genů kódujících vylučované proteiny v podkožní tukové tkáni proto budou mít pravděpodobně významný dopad. V klinické praxi se akumulace viscerální tukové tkáně určuje měřením obvodu pasu. Úzký vztah mezi snížením plazmatických hladin AGT a snížením obvodu pasu v naší studii podporuje předpoklad, že viscerální tuková tkáň reaguje podobně jako podkožní tuková tkáň za podmínky snížení hmotnosti.
Perspektivy
Obezita je spojena se zvýšenými hladinami cirkulujících RAAS (AGT, renin, aldosteron, ACE). Tyto zvýšené hladiny byly významně sníženy 5% úbytkem tělesné hmotnosti. Snížená exprese AGT v tukové tkáni v reakci na úbytek hmotnosti podporuje předpoklad, že plazmatické hladiny AGT souvisejí s expresí genu AGT v tukové tkáni. Snížení exprese AGT v tukové tkáni a cirkulující AGT navíc souviselo se snížením systolického krevního tlaku. Tyto údaje naznačují, že snížení tělesné tukové hmoty může snížit aktivitu RAAS v plazmě a tukové tkáni, což je zjištění s terapeutickými důsledky.
Tuto studii podpořil German Human Genome Project (BMBF 01KW0011). Děkujeme Iris Gottschalk, Gritt Stoffels a Anke Strauß za pomoc s dobrovolníky a Henningu Dammovi a Irene Strauss za odbornou technickou pomoc.
Poznámky
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Nadváha a obezita jako determinanty kardiovaskulárního rizika: framinghamské zkušenosti. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Obezita a hypertenze. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. Systém renin-angiotenzin-aldosteron v tukové tkáni: role v metabolickém syndromu? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. Koncentrace angiotenzinogenu v séru a varianty genu pro angiotenzinogen u bílých a černých dětí. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotenzinogen a obezita: potenciální cesta vedoucí k hypertenzi. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. ICSHIB Investigators. J Hypertens. 1998; 16: 571-575. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Plasma angiotensinogen concentrations in obese patients. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. Viscerální obezita a inzulínová rezistence jsou spojeny s plazmatickými hladinami aldosteronu u žen. Obes Res. 1999; 7: 355-362. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Centrální obezita a hypertenze: Vztah mezi sérovým inzulinem nalačno, plazmatickou reninovou aktivitou a diastolickým krevním tlakem u mladých obézních osob. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Obezita a esenciální hypertenze. Hemodynamika, intravaskulární objem, vylučování sodíku a aktivita reninu v plazmě. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonální regulace lidského systému renin-angiotenzin v tukové tkáni: vztah k obezitě a hypertenzi. J Hypertens. 2002; 20: 965-973. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Overexpression of renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenní zesílení účinku glukokortikoidů v tukové tkáni způsobuje vysoký krevní tlak u myší. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hypertenze a abnormální distribuce tuku, ale ne inzulinová rezistence u myší s P465L PPARγ. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Human renin-dependent hypertension in rats transgenic for human angiotensinogen. Hypertenze. 1996; 27: 535-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their vicinity. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Vztah mezi hladinami angiotenzinogenu, leptinu a krevního tlaku u mladých normotenzních mužů. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Aktivace systémového a tukového renin-angiotenzinového systému u potkanů s obezitou a hypertenzí vyvolanou dietou. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Angiotensinogen genotype, plasma protein and mRNA concentration in isolated systolic hypertension. Clin Genet. 2002; 61: 363-368. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Adipose angiotensinogen secretion, blood pressure, and AGT M235T polymorphism in obese patients. Obes Res. 2004; 12: 556-561. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Adipose tissue-specific increase in angiotensinogen expression and secretion in the obese (fa/fa) Zucker rat. Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Modulace genové exprese angiotenzinogenu specifická pro tukové depo u obezity vyvolané dietou. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Tkáňově specifická nutriční regulace angiotenzinogenu v tukové tkáni. Hypertenze. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Genetická variabilita na chromozomu 1 spojená s variabilitou distribuce tělesného tuku u mužů. Circulation. 1995; 92: 1089-1093. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Body fat, resting and exercise blood pressure and the angiotensinogen M235T polymorphism: the heritage family study. Obes Res. 1999; 7: 423-430. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Angiotensinogen gene polymorphism near transcription start site and blood pressure: role of a T-to-C transition at intron I. Hypertenze. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Varianta promotorové oblasti genu pro angiotenzinogen modifikuje vztahy mezi tělesnou velikostí a krevním tlakem u hypertenze. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Genetická variabilita v systému renin-angiotenzin a abdominální adipozita u mužů: Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Genotyp angiotenzinogenu, snížení sodíku, snížení hmotnosti a prevence hypertenze: studie prevence hypertenze, fáze II. Hypertenze. 1998; 32: 393-401. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. Renin a aldosteron jsou vyšší a hyperinzulinemický účinek omezení soli větší u osob s klastrovanými rizikovými faktory. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. Ledviny, hypertenze a obezita. Hypertenze. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptorem zprostředkovaná aktivace regionálních sympatických nervů leptinem. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Epoxy-keto derivát kyseliny linolové stimuluje sekreci aldosteronu. Hypertenze. 2004; 43: 358-363. LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renin predicts diastolic blood pressure response to nonpharmacologic and pharmacologic therapy. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Redukce hmotnosti a farmakologická léčba u obézních hypertoniků. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Asociace genotypu ACE DD s citlivostí krevního tlaku na snížení hmotnosti. Am Heart J. 2002; 144: 625-629. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertenze. 2000; 35: 329-336. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tkáňově specifická odpověď na intersticiální angiotenzin II u lidí. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Regionální adipozita a morbidita. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar
.