Výběr studií
Výsledky literární rešerše jsou uvedeny na obr. 1. Vyhledávání v databázích Medline a EMBASE přineslo 193 odkazů. Dalších 44 citací bylo nalezeno rozsáhlým prohledáváním bibliografií vybraných článků. Z 237 identifikovaných studií bylo po zběžném přezkoumání názvu, abstraktu a případně části s výsledky vyloučeno 180 studií. Plný text zbývajících 57 článků byl podrobně přezkoumán. Čtyřicet ze zbývajících studií bylo vyloučeno: V 11 studiích nebyly uvedeny konkrétní diagnózy; 6 studií mělo příliš úzká kritéria pro zařazení; 6 studií zahrnovalo pacienty bez konjugované hyperbilirubinémie; 6 studií nebyly série případů nebo kohortové studie; 5 studií zahrnovalo subjekty s již dříve identifikovanými chorobnými procesy; 2 studie neobsahovaly podrobné klinické hodnocení; 1 studie měla nejasná kritéria pro zařazení, nezahrnovala po sobě jdoucí pacienty, zahrnovala stejnou populaci pacientů z jiné vybrané studie nebo měla vzorek menší než 10 osob. Zbývajících 17 studií tvoří tento přehled .
Souhrn literární rešerše
Harakteristika studie a výsledky
17 studií, které splnily kritéria pro zařazení, je uvedeno v tabulce 1 . Tyto zprávy se pohybovaly v rozmezí od 20 do 249 účastníků a představovaly celosvětový vzorek (Spojené státy, Turecko, Spojené království, Bangladéš, Čína, Švédsko, Jihoafrická republika, Írán, Nigérie, Austrálie, Indie a Thajsko). V 15 studiích pocházely děti z jednotlivých center a ve 2 studiích z celých regionů. Počet pacientů zahrnutých do tohoto přehledu je 1692.
Etiologie kojenecké konjugované hyperbilirubinémie podle studií jsou uvedeny v tabulce 2. Humphrey et. al uvedli 15 subjektů s „nedonošeností, sepsí a parenterální výživou“ . Tyto subjekty byly zařazeny do kategorie „jiné“, protože nebylo možné vybrat jedinou etiologii. Tolia et. al. vyloučili subjekty, u nichž cholestatická žloutenka odezněla po 6 měsících, a nepodstoupili tedy úplné diagnostické vyšetření . Johnson et. al vyloučili devět subjektů s obstrukcí žlučových cest, které však „byly buď příliš nemocné, nebo rodiče odmítli ex-lap definovat povahu“, a osm nediagnostikovaných subjektů, které se nevrátily k reevaluaci . Všech těchto 17 pacientů bylo zahrnuto do tohoto přehledu a zařazeno do kategorie „ostatní“. Spivak vyloučil pět subjektů, které „neměly snímky, protože byly buď příliš nemocné na převoz, nebo zemřely před zahájením studie“ . Tyto subjekty byly zahrnuty a klasifikovány jako „ostatní“. Motala et. al vyloučili cholestázu spojenou s TPN a Danks et. al vyloučili subjekty s choledochálními cystami . Pokusy o kontakt s těmito autory byly neúspěšné. I přes vyloučení konkrétních diagnóz byly tyto studie ponechány.
Shrnutí výsledků
Etiologie konjugované hyperbilirubinémie v kojeneckém věku byla definována kategoricky, podle procesu a podle konkrétní chorobné jednotky, pokud existovaly dostatečné údaje. Kategorické etiologie jsou uvedeny v tabulce 3. Z 1692 subjektů, které tvoří tento přehled, byla INH zaznamenána u 440 (26,0 %); EHBA se vyskytla u 438 subjektů (25,9 %) a infekce byla identifikována u 194 subjektů (11,5 %). Méně časté kategorické příčiny kojenecké cholestatické žloutenky zahrnovaly: Cholestáza spojená s TPN (109 subjektů, 6,4 %), metabolické onemocnění (74 subjektů, 4,4 %), nedostatek alfa-1 antitrypsinu (70 subjektů, 4,1 %), perinatální hypoxie/ischemie (62 subjektů, 3,7 %), nedostatečnost interlobulárních žlučovodů (42 subjektů, 2,5 %), choledochální cysta (36 subjektů, 2 %).1 %), hypopituitarismus/hypotyreóza (33 subjektů, 2,0 %), hemolýza (24 subjektů, 1,4 %), syndrom inspirované žluči (23 subjektů, 1,4 %), PFIC (17 subjektů, 1,0 %), Alagillův syndrom (16 subjektů, 1,0 %) a cystická fibróza (15 subjektů, 0,9 %). Diagnózy klasifikované jako „jiné“ se vyskytly u 99 subjektů (5,9 %) a jsou uvedeny v tabulce 4.
Specifické infekční etiologie spojené s kojeneckou konjugovanou hyperbilirubinémií jsou uvedeny v tabulce 5. Ze 194 subjektů s infekční etiologií byl CMV identifikován u 65 subjektů (33,5 %). Dalšími nejčastěji identifikovanými subjekty byly sepse (24,7 %), kongenitální syfilis (10,8 %) a E. coli UTI (9,8 %). U 11 pacientů se sepsí byla identifikována bakteriální a virová etiologie: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B a parainfluenza typu 3 .
Metabolické poruchy spojené s kojeneckou konjugovanou hyperbilirubinémií jsou uvedeny v tabulce 6. Ze 74 subjektů, u kterých bylo hlášeno metabolické onemocnění, byla galaktosemie zjištěna u 27 subjektů (36,5 %). Třináct subjektů (17,6 %) mělo nedefinované metabolické onemocnění. Nemoc ukládání glykogenu, tyrosinemie a nemoc ukládání železa představovaly 9,5 %, 8,1 % a 8,1 %.
Riziko zkreslení napříč studiemi
Velikost studií se pohybovala od 20 do 249 subjektů; největší studie tvořila 14,7 % celkového vzorku, což snižuje riziko zkreslení výběru v souhrnných výsledcích. Subjekty reprezentovaly 12 zemí a pět kontinentů; 2 studie čerpaly pacienty z celých regionů a zbývající studie reprezentovaly každá jedno klinické pracoviště. Osm z center byla referenční pracoviště. Devět studií bylo prospektivních a osm retrospektivních. Pět studií se zaměřilo na specifické diagnostické techniky k odlišení biliární atrézie od neonatální hepatitidy.
Tiker et. al a Ipek et. al studovali subjekty přijaté na novorozenecké jednotky intenzivní péče . Ve studii Tiker et. al se míra etiologické prevalence lišila od ostatních studií pravděpodobně kvůli úzkému zařazení novorozenců mladších než 1 měsíc do studie .
Ve více studiích se vyskytly rozpaky spojené s terminologií, např. „neonatální hepatitida“, „idiopatická neonatální hepatitida“ a „cholestatická žloutenka“ . Pro účely tohoto přehledu byli pacienti zařazeni do kategorie idiopatické neonatální hepatitidy, pokud nebyla zjištěna žádná základní etiologie. Yachha et. al klasifikovali sedm subjektů jako neonatální hepatitidu a 11 jako neonatální cholestatický syndrom neurčité etiologie; subjekty s neonatální hepatitidou byly v tomto přehledu přeřazeny do INH a zbytek byl přeřazen do kategorie „jiné“.
Souběžné diagnózy byly také zdrojem zkreslení napříč studiemi. Ipek et. al zařadili každý subjekt pod jednu etiologii, ale uvedli, že „většina kojenců (80,4 %) měla souběžné klinické poruchy, které mohly přispět k rozvoji konjugované hyperbilirubinémie“. Aanpreung et. al uváděli 46 subjektů s cholestázou spojenou s TPN, ale uvedli, že 41 z těchto kojenců bylo nedonošených a „TPN nebyla jedinou příčinou, protože mohly existovat i další příčiny, jako je hypoxie, sepse a léky vyvolané“ . Těchto 46 subjektů bylo zařazeno do kategorie cholestázy spojené s TPN, protože se autor rozhodl je takto identifikovat. Podobně Humphrey et. al uvedli 15 subjektů s „nedonošeností se sepsí a parenterální výživou“ . Protože to zahrnovalo více diagnóz bez upřednostnění jediné diagnózy, byly tyto subjekty zařazeny do kategorie „ostatní“. Tolia et. al kategorizovali jeden subjekt jako novorozeneckou hepatitidu i cholestázu spojenou s TPN . Tento subjekt byl překategorizován na cholestázu spojenou s TPN.
Ačkoli Downsův syndrom není prokázanou příčinou konjugované hyperbilirubinémie, byl uveden jako etiologie ve 4 studiích . V těchto případech, pokud bylo zjištěno více diagnóz, byla pro kategorizaci subjektu použita nejpravděpodobnější příčina; pokud byl Downsův syndrom jedinou diagnózou, byl subjekt zařazen do kategorie „jiné“. Tiker et. al identifikovali Downsův syndrom jako etiologii u tří subjektů, z nichž 2 měli současně diagnózu hypotyreózy a idiopatické neonatální hepatitidy . Tyto 2 subjekty byly zařazeny do kategorií na základě souběžné diagnózy. Fischler et. al uvedli Downsův syndrom jako jedinou diagnózu u jednoho subjektu . Mowat et. al identifikovali „chromozomální trizomii“ jako „pravděpodobnou, ale ne jistou příčinu“ neonatální hepatitidy u čtyř subjektů, u nichž nebyla prokázána jiná etiologie . Tyto čtyři subjekty byly klasifikovány jako „jiné“. Aanpreung et. al uvedli Downsův syndrom jako jedinou etiologii u 11 subjektů .
Omezení
Infantilická konjugovaná hyperbilirubinémie se projevuje přetrvávající žloutenkou jako součást klinické konstelace, která může zahrnovat další příznaky v závislosti na základní etiologii. Diferenciální diagnóza je široká a vyžaduje včasné vyhodnocení . Údaje uvedené v tomto přehledu naznačují, že INH, EHBA a infekce (přičemž nejčastější infekcí je CMV) představují 63,36 % všech případů kojenců se zvýšenou sérovou koncentrací konjugovaného bilirubinu.
Diagnostické hodnocení by se mělo řídit symptomatologií a může zahrnovat různá zobrazovací vyšetření a sérologická, hematologická a močová vyšetření na různé infekce a endokrinopatie, jakož i genetické vyšetření na vrozené chyby metabolismu. Zatímco definitivní diagnóza EHBA vyžaduje perkutánní jaterní biopsii, probíhající výzkum zkoumá méně invazivní metody odlišení EHBA od jiných etiologií dětské konjugované hyperbilirubinémie .
Nejasnost diagnostického přístupu je hlavním omezením tohoto přehledu. Přestože existují obecná doporučení směřující k vyhodnocení kojence s konjugovanou hyperbilirubinémií, do tohoto přehledu jsou zahrnuty zprávy publikované před vytvořením těchto doporučení . Navíc se diagnostické postupy v jednotlivých zemích liší a více studií se zaměřilo na schopnost konkrétního radiologického testu odlišit EHBA od jiných příčin konjugované hyperbilirubinemie. Tyto podmínky mohou společně vnášet do hodnocení inherentní rozdíly a mohou přispívat ke zkreslení těchto studií .
Potenciálním zdrojem zkreslení je také variabilita ve výběrových souborech. Zatímco je zastoupeno 12 zemí a 5 kontinentů, chybí údaje z východní Evropy a Jižní Ameriky. Poruchy, které mohou být v těchto oblastech jedinečně rozšířené, mohou být nedostatečně zastoupeny. A konečně, souhrnné údaje, které zahrnují subjekty z celého světa, mohou být méně relevantní pro jakoukoli konkrétní zemi vzhledem k nerovnoměrnému rozložení etiologií mezi rozvinutými a rozvojovými zeměmi, stejně jako onemocnění endemická pro Východ a Západ.
Potenciálním zdrojem zkreslení v tomto přehledu je konečně použití kategorie INH pro zahrnutí všech idiopatických případů dětské konjugované hyperbilirubinémie . Zatímco Ipek et. al definovali INH jako konjugovanou hyperbilirubinémii, která přetrvává déle než 3 měsíce bez jiné identifikovatelné příčiny , více studií termín INH výslovně nepoužilo ani neuvedlo definici
.