Eroze žaludku

Laboratorní zvířata

Ačkoli zánětlivé stavy způsobené mikroorganismy jsou v žaludku obecně neobvyklé, u opic se mohou v žaludeční sliznici vyskytovat různé spirální organismy, z nichž některé byly spojeny s lymfocytární gastritidou s intestinalizací sliznice nebo atrofií.8 U laboratorních opic je gastritida popisována také v souvislosti s přítomností organismů Helicobacter.258 Stejně jako u analogického stavu u lidí vykazuje žaludek postižených zvířat infiltraci sliznice malými lymfocyty a plazmatickými buňkami, spojenou s reaktivními nebo atrofickými změnami a přítomností malých spirálovitých bakterií ve žlázkách, nejlépe patrnou při barvení Warthin-Starry. Ačkoli Helicobacter pylori může infikovat i jiné živočišné druhy, u většiny laboratorních zvířat se zřejmě nevyvíjí zánětlivá reakce jako u primátů.259 Výjimkou se zdá být mongolský pískomil, který je považován za model volby při studiu gastritidy, žaludečního vředu a metaplazie v reakci na infekci Helicobacterpylori.260 Zdá se, že u myší C57BL a některých dalších kmenů také dochází k podobným změnám v reakci na Helicobacter felis.261

Žaludeční vředy vyvolané experimentálně stresem chladem nebo omezováním pohybu jsou zvláště dobře prostudovaným jevem u hlodavců.262 Mezi laboratorními zvířaty existují rozdíly v citlivosti na tuto formu stresu. Například potkani Sprague-Dawley se zdají být méně citliví na ulcerogenní účinky stresu způsobeného chladem a omezením než potkani Wistar.262

Obecně existuje dobrá korelace toxicity léků vyvolané v gastrointestinálním traktu u laboratorních zvířat a lidí, i když předpověď ulcerogenního potenciálu léků u lidí na základě zvířecích modelů je zastřena nedostatkem dobrých srovnávacích údajů u pacientů.206 Existují rozsáhlé rozdíly v hlášení nežádoucích účinků a správné srovnání vyžaduje nejen ekvivalentní terapeutické dávky, ale také srovnatelné lékové formy.148,263

Mimo to může být poměrně obtížné určit, zda zánětlivé změny v žaludku léčených zvířat ukazují na skutečné ulcerogenní riziko testované sloučeniny. Existuje jen málo histologicky specifických údajů o léky indukovaných ulceracích žaludeční žlázové sliznice. Eroze a vředy vznikají u laboratorních zvířat v důsledku stresu, refluxu střevního obsahu a žluči, změn v sekreci kyselin a hypoxie, které se mohou vyvinout za podmínek vyskytujících se ve studiích toxicity vysokých dávek. Požadavek podávat testovanou sloučeninu ve vysokých dávkách může také diktovat potřebu podávat mimořádně vysoké koncentrace testované látky, které mohou jednoduše poškodit sliznici v důsledku lokálního podráždění způsobem, který není relevantní pro terapeutické dávky používané v klinické praxi. Bylo například prokázáno, že perorální podání hyperosmolárních roztoků zcela neškodných látek, jako je glukosa nebo chlorid sodný, může způsobit žaludeční zánět, krvácení, eroze a vředy žaludeční sliznice potkanů.264,265 Bylo také prokázáno, že hyperosmolární roztoky chloridu sodného vyvolávají zvýšenou expresi enzymů cytochromu P450 podtypů CYP1A a CYP3A v povrchových a foveolárních buňkách žaludeční sliznice potkanů, což by mohlo rovněž modifikovat expresi xenobiotické aktivity.265 Známá souvislost žaludečních erozí a krvácení s urémií se může projevit také po podání vysokých dávek léčiv, jako jsou diuretika, která vážně narušují rovnováhu tekutin a elektrolytů.11 Dobře popsaným jevem je také synergismus mezi ulcerogenním působením léků a stresem.266,267 Deplece bílkovin a hladovění jsou rovněž schopny vyvolat žaludeční ulcerace u potkanů.268

U laboratorních zvířat byla popsána řada různých vzorců poškození žaludku vyvolaných léky. Studie různých protizánětlivých léčiv podávaných potkanům Sprague-Dawley nalačno za stejných podmínek naznačila, že léčiva lze rozdělit do tří skupin na základě jejich profilů gastrointestinální toxicity.269 Imunologická léčiva a antiproliferativní protinádorové látky, jako jsou azathiaprin, cyklofosfamid, metotrexát a D-penicilamin, způsobovaly krvácení do žaludeční sliznice, zatímco aspirin a příbuzné látky způsobovaly krvácení do žaludeční sliznice a vředy. Silné nesteroidní protizánětlivé léky indometacin a fenylbutazon způsobily erozi žaludeční sliznice a vředy, jakož i poškození tenkého střeva. Nové cílené terapie pro léčbu rakoviny však nemusí spadat do těchto jednoduchých kategorií. Například inhibitor cyklin-dependentní kinázy, který u léčených potkanů vyvolal nekrózu jednotlivých buněk ve střevě, způsobil také poškození buněk (apoptózu) v žaludečních žlázách v oblasti fundu a pyloru, nejvýrazněji v bazálních zónách a v oblasti istmu.270

Srovnávací studie jednorázové perorální dávky několika nesteroidních protizánětlivých látek ve třech různých dávkách u potkanů s využitím histologického hodnocení a měření krevních ztrát stolicí pomocí krvinek značených51 Cr rovněž ukázaly, že různé látky mohou při podávání za stejných podmínek vyvolat různý průběh ulcerací.271 Jednorázové perorální dávky některých nesteroidních protizánětlivých léčiv včetně aspirinu způsobily rozsáhlé povrchové poškození a deskvamace žaludečního epitelu s malým nebo žádným zánětem za 6 hodin po podání, které se zcela zhojily o 2 týdny později. Toto poškození bylo spojeno s přechodnou ztrátou krve stolicí. Naproti tomu indometacin a ibuprofen způsobily jak poškození žaludku, tak ohraničené, penetrující vředy podél mezenterické hranice jejuna a ilea. Vředy byly navíc přítomny ještě po 2 týdnech a byly spojeny s prolongovanou nebo bifázickou ztrátou krve. Důležité mohou být také farmakokinetické faktory. Rozpustnost lipidů v prostředí žaludku s nízkým pH může ovlivnit lokální průnik do sliznice.272

Na distribuci erozí a vředů u laboratorních zvířat mají navíc vliv podmínky krmení. U potkanů krmených nalačno se eroze způsobené léčbou indometacinem nacházejí v těle žaludku, zatímco u konvenčně krmených potkanů jsou nejvýraznější v tenkém střevě. Jedna podrobná studie ukázala, že u potkanů krmených po dobu jedné hodiny po 24hodinovém půstu, kterým byla podána jednorázová dávka indometacinu do 2 hodin po opětovném nakrmení, se vyvinuly eroze a vředy v předžaludku především podél menšího zakřivení. Indometacin podaný potkanům nalačno vyvolal eroze ve sliznici těla.273

Dalším faktorem, který je třeba mít na paměti, je, že chronické podávání ulcerogenních látek může vyvolat zcela odlišné patologické projevy než ty, které byly zjištěny po podání jednorázové dávky. Bylo prokázáno, že podávání aspirinu potkanům po dobu 4 týdnů stimuluje proliferaci epitelu žaludečního těla, ale nikoliv antrální sliznice, pravděpodobně vlivem na cyklický adenosin 3′,5′ monofosfát (cyklický AMP) nebo zvýšením rychlosti exfoliace epitelu.274 Taková odpověď může být základem zvýšené odolnosti žaludeční sliznice vůči chronickému působení těchto látek. Může také vysvětlovat tendenci k výskytu vředů v předžaludku po chronickém podávání léků podobných aspirinu, protože proliferační odpověď a pravděpodobně i adaptační potenciál se v této části žaludeční sliznice jeví jako menší.275

V odpovědi na ulcerogenní sloučeniny byly zaznamenány jak mezidruhové rozdíly, tak rozdíly mezi kmeny. Extravazace červených krvinek a větší poškození cév bylo pozorováno u potkanů, kterým byl podáván aspirin nebo benoxprofen, než u prasat, kterým byly podávány podobné dávky.275

Je třeba také zaznamenat, že ve farmakologických modelech na zvířatech, zejména na potkanech, se inhibitory COX-2 obecně jevily jako méně ulcerogenní než běžné nesteroidní protizánětlivé látky, což odpovídá jejich uváděným účinkům u pacientů.276-280 Jednoduchá představa, že inhibice COX-1 způsobuje gastrointestinální poškození a selektivní inhibice COX-2 není ulcerogenní, však byla zkalena řadou experimentálních pozorování.281 Například inhibice COX-2 zpomaluje hojení žaludečních vředů prostřednictvím interference s buněčnou proliferací, angiogenezí a zráním granulační tkáně.282 Navíc studie toxicity vysokých dávek odhalily, že inhibitory COX-2 mohou způsobit gastrointestinální ulcerace. Například u potkanů, psů a myší se při léčbě inhibitorem COX-2 celekoxibem objevily žaludeční nebo pylorické ulcerace, ačkoli distální část tenkého střeva byla zřejmě postižena výrazněji.283 Zajímavé je, že pomocí imunocytochemie bylo také prokázáno, že distribuce exprese COX-2 v intersticiálních buňkách (monocytech, makrofázích, fibroblastech a endoteliálních buňkách) lamina propria převažuje v distálním ileu, což vedlo k domněnce, že by to mohl být faktor větší citlivosti ilea než žaludku na ulcerogenní účinky inhibice COX-2.284

Diuretika a některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisté angiotenzinu II byly při podávání vysokých dávek laboratorním zvířatům spojeny se vznikem žaludečních erozí a ulcerací (obrázek 8.3).11,285 Tyto účinky však zřejmě souvisejí se závažnými elektrolytovými poruchami vyvolanými nadměrnými dávkami těchto léčiv. To je možná analogické dobře známé souvislosti erozí a krvácení v gastrointestinálním traktu s urémií. Zdá se, že psi mají k tomuto účinku zvláštní predispozici. Mikroskopické vyšetření může ukázat, že tato forma ulcerace je spojena s ukládáním bazofilní zeminy a minerálů v pojivových tkáních a cévách ve sliznici.286 K poškození cév, ke kterému může dojít u laboratorních zvířat léčených vysokými dávkami kardioaktivních léčiv, jako jsou inhibitory fosfodiesterázy, může dojít také v intramukózních cévách žaludku a zánětlivý proces se může přelít do žlázové sliznice.“

Infiltrace žaludku lymfocyty u potkanů léčených lidským rekombinantním interleukinem 2 bez ulcerací byla popsána jako součást multisystémového postižení vyvolaného touto látkou.287

.