Duktální karcinom in situ: co musí patolog vědět a proč

Abstrakt

Duktální karcinom in situ je proliferace maligních epiteliálních buněk omezená na duktolobulární systém prsu. Je považován za předstupeň invazivního karcinomu prsu a při jeho identifikaci jsou pacientky léčeny určitou kombinací chirurgického zákroku, +/- radioterapie a +/adjuvantního tamoxifenu. Neexistují však žádné dobré biomarkery, které by dokázaly přesně předpovědět, které případy DCIS jsou předurčeny k progresi do invazivního onemocnění nebo které pacientky po léčbě pravděpodobně utrpí recidivu; v době screeningové mamografie se tedy zdá pravděpodobné, že mnoho pacientek s DCIS je nadměrně léčeno. Tento článek podrobně popisuje parametry, které by měly být obsaženy v patologické zprávě pro případ DClS, s vysvětlením jejich významu pro správné klinické rozhodování.

1. Definice

Karcinom in situ (DCIS) je definován jako proliferace maligních epiteliálních buněk, která nepronikla do myoepiteliální vrstvy duktolobulárního systému. DCIS je vysoce heterogenní onemocnění z hlediska prezentace, morfologie, exprese biomarkerů, základních genetických změn a přirozené progrese. Je považován za prekurzorovou lézi s relativním rizikem (RR) 8-11 pro následný rozvoj invazivního karcinomu . Ve většině případů DCIS postihuje prs v unicentrickém segmentu a skutečné multicentrické onemocnění je neobvyklé a vyskytuje se odhadem v 10 % případů.

2. Epidemiologie

DCIS v současné době tvoří ~20-25 % všech nově diagnostikovaných karcinomů prsu v Severní Americe oproti ~5 % případů na počátku 80. let . Tento velký nárůst incidence se z velké části připisuje zavedení screeningové mamografie. V současné době je 80-85 % případů DCIS odhaleno pomocí mamografie a zbytek je odhalen jako hmatná bulka nebo změna/výtok z bradavky . Je zajímavé, že výskyt DCIS u žen ve věku >50 let od roku 2003 klesá, což může souviset s klesajícím užíváním postmenopauzální hormonální léčby, zatímco výskyt DCIS u žen mladších 50 let stále stoupá . Kromě dramatického nárůstu incidence záchytu DCIS vedlo zavedení screeningové mamografie k poklesu úmrtnosti na DCIS; úmrtnost na DCIS diagnostikovaný v letech 1978-1983 (před screeningovou mamografií) činila 3,4 % v 10 letech ve srovnání s 1,9 % v 10 letech u DCIS diagnostikovaného v letech 1984-1989 (éra screeningu). Kromě toho se s používáním screeningu změnilo spektrum diagnostikovaných DCIS, kdy bylo diagnostikováno více DCIS nízkého a středního stupně, zatímco relativní podíl DCIS vysokého stupně se snížil .

Rizikové faktory pro vznik DCIS jsou podobné jako u invazivního karcinomu prsu, což naznačuje, že obě onemocnění spolu etiologicky souvisejí, a zahrnují zvyšující se věk (průměrný věk v době diagnózy DCIS je 50-59 let), rodinnou anamnézu příbuzného prvního stupně s karcinomem prsu, nulliparitu nebo pozdní věk prvního porodu, pozdní věk menopauzy, dlouhodobé užívání postmenopauzální hormonální terapie, zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) u postmenopauzálních žen, mutační status BRCA a vysokou mamografickou hustotu prsu . Vztah etnického původu k DCIS je v současné době intenzivně zkoumán.

3. Zobrazování a DCIS

DCIS se běžně mamograficky projevuje kalcifikacemi buď vrstevnatými (obvykle spojenými s DCIS nižšího stupně), nebo amorfními/pleomorfními (častěji spojenými s DCIS vysokého stupně). Menší část mamograficky zjištěných DCIS (<20 %) je spojena s hmotami nebo oblastmi architektonického narušení a bylo prokázáno, že mamografie běžně podhodnocuje rozsah DCIS až o 1-2 cm ve srovnání s definitivní histologií. MRI může odhalit DCIS vysokého stupně, ale je nespolehlivá pro detekci lézí nižšího stupně

4. Hrubá patologie

Typicky DCIS nevytváří lézi jasně identifikovatelnou při makroskopickém vyšetření resekátu; výjimku tvoří případy DCIS vysokého stupně s komedotickou nekrózou, kdy mohou být patrné rozšířené prostory vývodů s „měkkými centry“, a některé případy solidního papilárního DCIS, jejichž výsledkem může být masivní léze různé velikosti s ohraničeným okrajem.

5. Klasifikace DCIS

Vzdory prevalenci DCIS neexistuje jednotně přijímaný klasifikační systém, nicméně rostoucí názorová shoda uznává význam grade nad morfologií .

5.1. Klasifikace DCIS

Existují tři běžně uváděná klasifikační schémata pro DCIS, z nichž všechna využívají hodnocení jaderného stupně a přítomnosti/typu nekrózy, přičemž některá navíc využívají buněčnou polaritu k přiřazení celkového stupně . Žádný systém nebyl schválen, nicméně konsenzuální konference a College of American Pathologists doporučují, aby patologická zpráva obsahovala popis jaderného stupně, přítomnosti a typu nekrózy a přítomných architektonických vzorů . Pokud tedy hovoříme o „grade“ DCIS, je nyní obecně přijímáno, že se jedná o jaderný grade léze.

Rozlišují se tři jaderné stupně: nízký (1), střední (2) a vysoký (3).

Jádra 1. stupně (nízký stupeň)

Jádra jsou monomorfní a 1,5 až 2krát větší než průměr RBC s nenápadnými nukleoly a difuzním chromatinem. Jádra jsou obvykle orientována (polarizována) směrem k lumen (obrázek 1).

Obrázek 1

Nízký stupeň DCIS. Nádorové buňky vykazují malá homogenní jádra s jemným chromatinem a jsou polarizované kolem sekundárních lumin

Stupeň 2 (Intermediate Grade)

Jádra nejsou ani 1, ani 3.

Nádorové buňky vykazují malé homogenní jádra s jemným chromatinem.

Stupeň 3 (vysoký stupeň)

Jádra jsou velká a pleomorfní, >2,5násobek průměru RBC s více než jedním jádrem na buňku a obsahují nepravidelný chromatin. Orientace jader je obvykle nepravidelná (nepolarizovaná) (obrázek 2).

Obrázek 2

Vysoký stupeň DCIS. Nádorové buňky vykazují výrazně zvětšená jádra s výrazným pleomorfismem, hrubým chromatinem a chybějící polaritou.

Lze identifikovat dva typy nekrózy.

Komedo typ

Centrální oblasti nekrózy, duchovité obrysy buněk a buněčné zbytky (obrázek 3).

Obrázek 3

Vysoký stupeň DCIS s centrální nekrózou komedo typu.

Non-Comedo typ

Individuální nekróza buněk obvykle ve formě apoptotických buněk.

Ve skutečnosti většina podstatných případů DCIS vykazuje různé stupně v rámci jedné léze. Allred a jeho kolegové prokázali v sérii 120 případů čistého DCIS, že 45,8 % případů vykazovalo oblasti různorodé z hlediska jaderného stupně (NG); 30 % případů obsahovalo oblasti NG 1 a 2, 6,6 % mělo příměs NG 2 a 3 a 9,2 % mělo směs NG 1, 2 a 3 . Ačkoli neexistují jasné pokyny, jak tento scénář řešit, obecně by se mělo v rámci léze gradovat do „nejvyššího“ stupně, pokud tvoří významnou složku (>10 %) případu. Shoda mezi pozorovateli při přiřazování stupně je přinejlepším mírná.

Alternativní systém klasifikace pro všechny atypické a maligní intraduktální proliferace, který zahrnuje DCIS, navrhl Tavassoli . Při použití tohoto systému nahrazuje termín duktální intraepiteliální neoplazie (DIN) popisné termíny běžně používané pro atypické a maligní intraduktální proliferace a k přiřazení závažnosti léze se používá odstupňované číselné a abecední označení; DCIS nízkého stupně se tak označuje jako DIN 1C, DCIS středního stupně jako DIN II a DCIS vysokého stupně jako DIN III. Ačkoli má tento systém mnoho předností, nebyl dosud v klinické komunitě široce přijat.

5.2. Morfologické varianty DCIS

Existuje mnoho morfologických variant DCIS včetně komedoidního, solidního, ulpívajícího, kribriformního, papilárního, solidní varianty papilárního DCIS, mikropapilárního, neuroendokrinního, apokrinního, cystického sekrečního a Pagetsovy choroby. Významná část lézí DCIS bude obsahovat více než jednu morfologickou variantu a všechny varianty by měly být uvedeny v závěrečné synoptické zprávě. Většina těchto morfologických variant je praktickým patologům dobře známa, ale některé jsou dostatečně vzácné nebo mají určité výhrady, které si zaslouží zmínku.

Solidní papilární karcinom a encystický (intracystický) papilární karcinom

Ačkoli byly tyto jednotky tradičně považovány za varianty DCIS, nedávné studie ukázaly, že při použití imunohistochemických markerů pro myoepiteliální buňky bylo zjištěno, že některé léze postrádají tyto buňky na periferii nádoru; v takových případech není vyřešeno, zda se jedná o skutečný DCIS, nebo o invazivní karcinom nízkého stupně se stlačujícími se okraji nádoru. Rakha a jeho kolegové doporučili považovat léze s prokazatelnými myoepiteliálními buňkami za DCIS a léze bez nich za zvláštní typ invazivního karcinomu. V jejich studii byly tyto léze spojeny s nízkým výskytem stromální/skeletální svalové invaze, nízkou frekvencí metastáz v lymfatických uzlinách (3 %) a vzácným rozvojem lokální nebo vzdálené recidivy. Došli tedy k závěru, že tyto léze se vyznačují indolentním chováním a mimořádně příznivou prognózou. Dále zdůrazňují, že tyto léze lze léčit adekvátní lokální léčbou bez nutnosti adjuvantní chemoterapie .

Mikropapilární DCIS

Mikropapilární karcinom je varianta DCIS charakterizovaná přítomností intraluminálních chomáčků maligních buněk, které postrádají pravé fibrovaskulární jádro. Pokud je přítomen v „čisté“ formě, tj. bez příměsi jiných morfologických variant, bylo v jedné studii prokázáno, že je spojen s rozsáhlým onemocněním zahrnujícím více kvadrantů .

Apokrinní DCIS (ADCIS)

Scott a kol. doporučili, aby byl apokrinní DCIS uznán jako zvláštní varianta DCIS vzhledem k jeho vzácnosti, specifickým problémům při jeho odlišení od atypických apokrinních proliferací a obtížím s přiřazením přesného stupně . Bylo popsáno mnoho morfologických variant apokrinního DCIS, včetně solidního, kribriformního a komedo podtypu, ale tuto jednotku definují charakteristické buněčné znaky velkých buněk s hojnou eozinofilní cytoplazmou, zvětšenými jádry a prominujícími jádry.

Jaderná klasifikace apokrinního DCIS je obzvláště obtížná, protože klasické apokrinní buňky jsou zvětšené s prominujícími jádry ve srovnání s normálním epitelem prsu, což vedlo některé autory k návrhu, že diagnóza a klasifikace konkrétně apokrinního DCIS by se měla opírat nejen o jaderný stupeň a přítomnost/typ nekrózy, ale také o velikost léze, takže o apokrinní DCIS nízkého stupně se jedná, pokud jsou apokrinní buňky 3-4× větší než benigní apokrinní buňky, nekróza není přítomna a velikost příslušné proliferace je alespoň 4-8 mm.

O apokrinním DCIS vysokého stupně se hovoří, pokud jsou apokrinní buňky ≥5krát větší než benigní apokrinní buňky a je přítomna nekróza komedonového typu. A pokud jsou tato dvě kritéria splněna, není nutné kritérium minimální velikosti.

Střední stupeň apokrinního DCIS popisuje ty léze, které mají jádra v rozmezí velikosti ADCIS nízkého stupně, tj. 3-4x větší než benigní apokrinní buňky, ale mají nekrózu komedo-typu, nebo ty léze s apokrinními buňkami typickými pro onemocnění vysokého stupně (≥5x větší než normální apokrinní buňky), ale nekróza komedo-typu není patrná .

Vzhledem k vzácnosti těchto lézí v klinické praxi může být opodstatněný konsenzuální názor nebo doporučení odborníka.

Cystický hypersekreční DCIS

Jedná se o extrémně vzácnou variantu DCIS charakterizovanou cysticky rozšířenými dukty lemovanými směsí benigního, hyperplazického a maligního epitelu s mikropapilárním a kribriformním uspořádáním. Buňky mohou mít vakuolizovanou cytoplazmu připomínající laktační epitel a pozitivně se barví na mucin. Lumen cysty často obsahuje viskózní koloidní materiál sekretového typu .

Pagetova choroba

Pagetova choroba bradavky je charakterizována přítomností maligních epitelových buněk uvnitř dlaždicového epitelu komplexu bradavky a areoly. Často se projevuje jako ekzematózní změna v oblasti bradavky-areoly a je vždy spojena s DCIS vysokého stupně (+/- invazivní onemocnění) v základním systému mlékovodů. Tato varianta DCIS je často HER2 pozitivní.

6. DCIS s mikroinvazí

Pokud maligní epiteliální buňky prorazily bazální membránu a invadovaly do přilehlého stromatu do hloubky 1 mm nebo méně, hovoříme o mikroinvazi (MI). Ta může mít podobu jednotlivých buněk nebo skupin buněk a může se vyskytovat jednotlivě v oblasti DCIS nebo se může vyskytovat na různých místech podél postiženého vývodného systému . Pokud je MI multifokální, velikost jednotlivých ložisek by se neměla sčítat a léze se stále stagnuje jako T1mická . I když může být identifikován v souvislosti se všemi stupni DCIS, nejčastěji se vyskytuje u lézí vysokého stupně. Definitivní diagnóza může být problematická v případech DCIS vysokého stupně s rozsáhlou kancerizací lobulů nebo v případech s výrazným stromálním lymfocytárním infiltrátem nebo výraznou stromální distorzí. Tyto obtíže lze obvykle vyřešit použitím kombinace dalších úrovní, barvení na cytokeratin ke zvýraznění epiteliálních buněk a myoepiteliálních markerů k prokázání přítomnosti maligních buněk za hranicemi prostoru vývodu. Mikroinvaze, zejména ve spojení s DCIS vysokého stupně, často vybízí k biopsii sentinelové uzliny a v ~ 10 % (a v některých sériích až ve 20 %) případů byly identifikovány metastázy lymfatických uzlin, převážně mikrometastázy nebo izolované nádorové buňky .

7. Prognostické faktory

DCIS je uznávaným prekurzorem (i když nezávazným) invazivního karcinomu, a pokud se neléčí, malé retrospektivní studie prokázaly, že přibližně 30 % lézí DCIS přejde během 30 let v invazivní karcinom . Míra progrese DCIS vysokého stupně je pravděpodobně vyšší .

DCIS se léčí s kurativním záměrem kombinací chirurgické léčby +/- radioterapie +/- antihormonální léčby, jak je rozvedeno dále, při použití tohoto intenzivního léčebného přístupu dochází k lokální recidivě (LR) v 10-15 % optimálně léčených případů, z nichž 50 % recidivuje jako invazivní onemocnění . Bylo prokázáno, že na míru lokální recidivy (LR) po současné léčbě má vliv řada klinicko-patologických faktorů. Mezi špatné prognostické faktory patří následující. (i)Mladý věk v době diagnózy. Observační studie a randomizované kontrolované studie uvádějí zvýšené riziko recidivy karcinomu u mladších žen. Metaanalýza dospěla k závěru, že než ženy <40 let v době diagnózy mají o 89 % vyšší riziko ipsilaterální recidivy nádoru prsu (IBTR) ve srovnání s ženami >40 let v době diagnózy .(ii)Vysoký stupeň nádoru. Ženy s vysokým stupněm nádoru oproti ženám s nízkým stupněm nádoru mají zvýšenou pravděpodobnost IBTR (iii)Nekróza komedonového typu. Bylo opakovaně prokázáno, že nekróza typu Comedo- je trvale a silně spojena se zvýšeným rizikem IBTR . (iv)Velká velikost nádoru. Velikost nádoru je pozitivně spojena s vyšší mírou IBTR. v)Pozitivní chirurgické okraje. Pozitivní chirurgické okraje jsou silně spojeny s rizikem IBTR. I když neexistuje jednotná definice toho, co je přijatelný negativní okraj, většina lidí se shoduje, že okraj 10 mm je jednoznačně negativní a okraj <1 mm je nepřijatelný. Okraj 10 mm a více je spojen s 98% snížením rizika IBTR. (vi)Negativita ER. I když je mnoho studií malých a jejich závěry často nejsou statisticky významné, pozitivní stav ER je spojen se sníženou pravděpodobností lokální recidivy. Pozitivní stav PR je rovněž spojen s tendencí ke snížení IBTR. vii)HER2 pozitivita. HER2 pozitivní DCIS je spojen s vyšším rizikem recidivy. Studie jsou opět malé.

Konečná patologická zpráva musí obsahovat minimálně následující charakteristiky; velikost nádoru, vzdálenost od okrajů, jaderný grade a přítomnost a typ nekrózy, aby umožnila informované rozhodování pacientů, chirurgů a radiačních onkologů. Všechny tyto faktory spolu s věkem pacienta byly zahrnuty do prognostického indexu University of Southern California/Van Nuys (USC/VNPI). Tento skórovací systém udává skóre od 1 do 3 pro každý ze čtyř klinicko-patologických parametrů nádoru, jak je uvedeno v tabulce 1. Autoři tvrdí, že pacientky s nádorem vykazujícím nízké skóre USC/VNPI (definované jako skóre 4, 5 nebo 6) mohou být léčeny pouze chirurgicky (míra LR 5,4 % ve 12 letech), zatímco u nádorů s vyšším skóre (7 a více) dochází k významné míře LR (>20 % ve 12 letech) pouze chirurgicky, a proto je nutná adjuvantní radioterapie nebo mastektomie. Tato studie má mnoho výhrad, v neposlední řadě nebyly pacientky randomizovány do různých ramen léčby (samotná operace versus operace + ozařování) a celý vzorek excize byl vložen k mikroskopickému vyšetření. Modifikace USC/VNPI nadále zpřesňují výsledky pro jednotlivá skóre .

Přestože se hlášení stavu ER v klinické praxi liší, Národní síť pro komplexní léčbu rakoviny (NCCN) doporučuje, že to bude pravděpodobně v blízké budoucnosti povinný dodatečný požadavek . Bylo prokázáno, že hodnocení ER kromě toho, že poskytuje prognostické informace (tj. u ER pozitivního DCIS je menší pravděpodobnost recidivy po léčbě než u ER negativního onemocnění), má prediktivní užitečnost. Ve studii NSABP B-24 byly pacientky s DCIS po standardní léčbě chirurgickým zákrokem a lokální radioterapií náhodně zařazeny k pětiletému podávání tamoxifenu (10 mg dvakrát denně) nebo placeba. U pacientek v rameni studie léčených tamoxifenem se vyvinulo méně karcinomů prsu než u pacientek neléčených tamoxifenem, a to 8,4 % u léčených oproti 13,4 % u neléčených. Následná analýza stavu ER DCIS ukázala, že snížení následného vzniku karcinomu se týkalo pouze pacientek s ER+ DCIS . V této studii bylo při použití hraniční hodnoty podobné té, která se používá pro invazivní karcinom prsu (>1 % pozitivně zbarvených nádorových jader) přibližně 76 % analyzovaných vzorků DCIS ER pozitivních. Exprese PR byla navíc zkoumána, ale celkově nebyla exprese PR více prediktivní, než když byl posuzován pouze stav ER .

8. Léčba

Standardní možnosti léčby DCIS v současné době zahrnují(1)lumpektomii bez operace lymfatických uzlin s ozářením celého prsu;(2)totální mastektomii s biopsií sentinelové lymfatické uzliny +/- rekonstrukce.(3)lumpektomie bez operace lymfatických uzlin a ozařování.

Tamoxifen po dobu 5 let lze zvážit v adjuvanci u pacientek léčených možností 1 (zejména u pacientek s prokázanou ER pozitivitou DCIS) a možností 3 . Vhodná možnost pro danou pacientku bude záviset na řadě klinicko-patologických faktorů, jako je věk pacientky a rozsah onemocnění. Možnost 3, která je ze všech možností nejkonzervativnější, se obecně zvažuje pouze u pacientek, u nichž je riziko LR považováno za velmi nízké (<5 % po 10 letech), nebo u pacientek s významnými komorbidními faktory, které mohou zmírnit použití radioterapie.

9 . Diferenciální diagnóza

Diferenciální diagnóza DCIS se liší podle stupně a rozsahu zjištěného onemocnění. i)Atypická duktální hyperplazie (ADH) a DCIS nízkého stupně. Na konci spektra s nízkým stupněm a minimálním rozsahem leží diferenciální diagnóza mezi atypickou duktální hyperplazií (ADH) a DCIS nízkého stupně. Pokud proliferace maligních buněk nízkého stupně zaujímá méně než dva prostory vývodů nebo <2 mm v maximálním rozsahu, měla by být stanovena diagnóza ADH. Toto kritérium rozsahu/velikosti se nevztahuje na léze vysokého stupně. ii)Solidní DCIS nízkého stupně a lobulární karcinom in situ (LCIS). DCIS nízkého stupně se solidním růstem může být obtížné odlišit od klasického LCIS pouze na základě morfologie. V těchto případech může imunohistochemie E-cadherinu obvykle spolehlivě odlišit DCIS nízkého stupně (E-cadherin pozitivní v obvodovém membránovém vzoru) od LCIS (E-cadherin negativní). iii)DCIS vysokého stupně a pleomorfní LCIS (PLCIS). Na konci spektra vysokého stupně může být rozlišení DCIS od PLCIS problematické. Obě léze jsou charakterizovány proliferací maligních pleomorfních buněk s velkými jádry a obě často vykazují oblasti nekróz komedotického typu. Mezi morfologické signály, že se může jednat o případ PLCIS, patří diskohezivní charakter buněk u PLCIS, přítomnost intracytoplazmatických vakuol a převažující lobulárně-centrický charakter onemocnění. Kromě toho se v blízkosti PLCIS často vyskytuje klasický LCIS. IHC E-cadherinu opět jasně rozlišuje mezi DCIS vysokého stupně (E-cadherin pozitivní) a PLCIS (E-cadherin negativní). iv)DCIS s MI (diskutováno výše).

10. Cytokeratiny a DCIS

Imunohistochemické barvení na cytokeratin(CK)5/6 a ER se s velkým úspěchem používá při odlišení případu obvyklé hyperplazie vývodů (UDH) od ADH; tato kombinace však není užitečná při stanovení diagnózy DCIS nebo při odlišení DCIS nízkého stupně od ADH .

Zatímco UDH vykazuje mozaikovitý typ barvení CK5/6 a variabilní barvení ER, jak ADH, tak DCIS nízkého stupně jsou jednotně CK5/6 negativní a ER pozitivní, a proto lze tyto dvě entity (ADH a DCIS nízkého stupně) spolehlivě rozlišit pouze na základě kritérií velikosti/rozsahu, jak je uvedeno výše.

Malé procento DCIS vysokého stupně vykazuje pozitivitu CK5/6 a negativitu ER (tzv. bazální DCIS), a to by nemělo způsobit záměnu s UDH.

11. „Vnitřní“ molekulární podtypizace DCIS

Profilování genové exprese invazivních karcinomů prsu opakovaně prokázalo přítomnost nejméně 4 odlišných „vnitřních“ molekulárních podtypů karcinomu prsu: Luminal A, Luminal B, HER2 enriched a basal-like ; tyto podtypy lze identifikovat také ve stadiu in situ, i když s mírně odlišnou frekvencí . Pomocí náhradního panelu 5 imunohistochemických protilátek (ER, PR, HER2, CK5 a EGFR) lze molekulární podtypy přiblížit ve formalínem fixovaných parafinových řezech tkáně a pomocí těchto technik řada autorů zjistila, že HER2 obohacený DCIS (~15-20 % případů DCIS) se zdá být častější a bazální DCIS (~4-8 % případů) jsou méně časté než jejich invazivní protějšky . Klinický význam těchto zjištění a to, zda mají různé molekulární podtypy DCIS různou náchylnost k LR nebo progresi do invazivního onemocnění, není známo.

12. Molekulární genetika

Bylo provedeno mnoho studií zaměřených na zkoumání genetických změn, které jsou základem vzniku DCIS a také progrese DCIS do invazivního karcinomu (přehled v ). Tyto studie modifikovaly původní model vývoje karcinomu prsu navržený Wellingsem a Jensenem. Ve Wellingsově a Jensenově modelu se předpokládalo, že karcinom prsu se vyvíjí po dlouhou dobu od normální terminální duktální lobulární jednotky (TDLU) přes UDH k ADH k DCIS nízkého stupně, poté k DCIS vysokého stupně a nakonec k invazivnímu karcinomu postupným hromaděním náhodných genetických změn . Současný model, i když zdaleka není úplný nebo všeobecně přijímaný, navrhuje dva modely; přičemž low-grade DCIS je předchůdcem low-grade invazivního karcinomu a high-grade DCIS je předchůdcem high-grade invazivního onemocnění . Na podporu tohoto názoru jsou low-grade in situ a invazivní léze (a mnohé z jejich předpokládaných prekurzorů FEA, ADH, ALH a LCIS) převážně ER pozitivní, HER2 negativní léze, mají diploidní nebo téměř diploidní karyotyp a jsou často charakterizovány společnou delecí dlouhého raménka chromozomu 16 (16q) a ziskem 1q. Naproti tomu léze in situ a invazivní léze vysokého stupně jsou častěji ER negativní, mohou mít amplifikaci HER2, běžně jsou aneuploidní, zřídkakdy obsahují delece 16q, ale spíše mají opakované a častější změny (oblasti zisku a ztráty) a oblasti amplifikací, jak se určuje pomocí studií aCGH (array comparative genome hybridization) a FISH. Vývoj onemocnění středního stupně je méně jasný. V současné době žádná specifická genetická změna nedokáže s jistotou předpovědět přechod od DCIS k invazi.

13. Závěry

Závěrem lze říci, že DCIS je vysoce heterogenní onemocnění, které se stejně jako jeho invazivní protějšek pravděpodobně skládá z mnoha biologicky odlišných chorobných jednotek. Výzvou do budoucna bude rozlišit ty formy DCIS, které budou pravděpodobně recidivovat a/nebo progredovat do invazivního onemocnění, od indolentnějších forem tohoto onemocnění a podle toho přizpůsobit rozhodnutí o zobrazování a léčbě.