V roce 1923 vedl Ellington v New Yorku malou kapelu v Hollywood Clubu. (Po požáru v roce 1925 byl znovu otevřen jako Kentucky Club.) Poté se Ellington přestěhoval do Cotton Clubu v Harlemu (čtvrť v New Yorku). Zde vedl kapelu v letech 1927 až 1932 a znovu v letech 1937 až 1938. Svou kapelu nakonec rozšířil na 14 členů. Mnozí z členů jeho kapely byli sami výjimečnými hudebníky a významnými jazzovými umělci. Někteří z nich zůstali v Ellingtonově kapele po celá desetiletí. Ellington a jeho kapela pořídili stovky nahrávek, účinkovali ve filmech a v rozhlase a v letech 1933 a 1939 podnikli turné po Evropě. Mezi jeho nejznámější skladby patří „Mood Indigo“, „Sophisticated Lady“ a „Black and Tan Fantasy“.
Po druhé světové válce (1939-45) Ellington a jeho kapela cestovali po celém světě, včetně Asie, západní Afriky, Jižní Ameriky a Austrálie. V roce 1943 měla jeho skladba Black, Brown and Beige premiéru v historické koncertní síni Carnegie Hall v New Yorku. Dílo bylo hudebním ztvárněním afroamerické historie. Ellington napsal také hudbu k filmům Asfaltová džungle (1950) a Anatomie vraždy (1959). V roce 1969 mu byla udělena Prezidentská medaile svobody. V roce 1973 vydal Ellington autobiografii Music Is My Mistress. Zemřel 24. května 1974 v New Yorku.