Výzkumníci zjistili několik faktorů, které u člověka zvyšují riziko vzniku mezoteliomu , ale zatím není jasné, jak přesně mohou všechny tyto faktory tuto rakovinu způsobit.
K rakovině, včetně mezoteliomu, dochází při poškození DNA v buňkách. DNA je chemická látka v každé z našich buněk, která tvoří naše geny – pokyny pro fungování našich buněk. Obvykle se podobáme svým rodičům, protože ti jsou zdrojem naší DNA. DNA však ovlivňuje více než jen to, jak vypadáme. Některé geny řídí, kdy buňky v těle rostou, dělí se na nové a umírají. Změny v těchto genech mohou způsobit, že se růst buněk vymkne kontrole, což může vést k rakovině.
Hlavní příčinou vzniku mezoteliomu pohrudnice je expozice azbestu. Asi 8 z 10 osob s mezoteliomem bylo vystaveno azbestu. Když jsou azbestová vlákna vdechnuta, dostanou se na konce malých dýchacích cest a dosáhnou pohrudnice, kde mohou způsobit zánět a zjizvení. To může poškodit DNA buněk a způsobit změny, které vyústí v nekontrolovaný růst buněk. Při požití se tato vlákna mohou dostat do břišní sliznice, kde mohou mít podíl na vzniku peritoneálního mezoteliomu. Většina lidí vystavených azbestu, a to i ve velkém množství, však mezoteliomem neonemocní.
Léčba jinými druhy rakoviny zářením byla v některých studiích spojena s mezoteliomem. Záření může poškodit DNA buněk, což vede k nekontrolovatelnému růstu buněk.