Chcete se dozvědět více o mRNA před aplikací COVID Jab?

Lékaři si již za několik týdnů začnou vyhrnovat rukávy, aby dostali první dávky vakcín COVID-19, které obě využívají technologii mRNA k vyvolání imunitní odpovědi.

Pro ty, kteří chtějí získat více informací o historii a vědeckých poznatcích o vakcínách a léčivech s mRNA předtím, než si nechají píchnout, přinášíme základní informace.

Jak to funguje

Biologicky je messengerová RNA přepisována z DNA a putuje do cytoplazmy buňky, kde je ribozomy překládána do proteinů.

U vakcín Pfizer/BioNTech a Moderna je syntetizovaná mRNA zahalena do lipidové nanočástice, aby se při injekci vyhnula imunitnímu systému. Jakmile se dostane do buňky, ribozomy se pustí do práce a začnou pumpovat bílkovinu SARS-CoV-2.

Imunitní systém pak na tuto bílkovinu zareaguje, čímž získá imunitu vůči viru, aniž by se jím kdy nakazil.

V podstatě místo toho, aby farmaceutické firmy vyráběly bílkoviny nákladným a náročným procesem, mRNA zapojí do práce tělo. Schopnost vyrábět mRNA tak rychle je jedním z důvodů, proč jsou tyto vakcíny v čele celosvětového závodu o vakcínu proti COVID-19.

Nikdy předtím se to nepodařilo?

To není úplně pravda. Zatímco vakcína s mRNA nebyla nikdy nikde na světě na trhu, vakcíny s mRNA byly již dříve testovány na lidech, a to nejméně pro čtyři infekční nemoci: vzteklinu, chřipku, cytomegalovirus a ziku.

V roce 2017 zveřejnila německá biotechnologická společnost CureVac v časopise The Lancet výsledky studie fáze I své mRNA vakcíny proti vzteklině a v lednu letošního roku vydala společnost prostřednictvím tiskové zprávy výsledky studie fáze I své mRNA vakcíny proti vzteklině v nízké dávce.

Loni zveřejnila společnost Moderna a němečtí výzkumníci výsledky fáze I dvou mRNA vakcín proti chřipce. V lednu společnost Moderna oznámila výsledky své studie fáze I mRNA vakcíny proti cytomegaloviru a právě letos v dubnu, kdy zuřila pandemie, společnost oznámila průběžné údaje ze své mRNA vakcíny proti viru Zika.

Drew Weissman, MD, PhD, z Pensylvánské univerzity ve Filadelfii a jeden z prvních průkopníků technologie mRNA, a jeho kolegové v článku v časopise Nature Reviews Drug Discovery napsali, že první výsledky mRNA vakcín proti vzteklině a chřipce „byly poněkud skromné, což vedlo k opatrnějším očekáváním ohledně převedení předklinických úspěchů na kliniku.“

Tým poznamenal, že v obou studiích byla imunogenicita u lidí „skromnější, než se očekávalo na základě zvířecích modelů, což je jev pozorovaný také u vakcín na bázi DNA, a vedlejší účinky nebyly triviální.“

Nějaké náznaky imunogenicity lze získat také ze studií vakcíny COVID. Průběžné konečné výsledky s vakcínou Pfizer/BioNTech ukázaly 95% účinnost v prevenci symptomatické infekce do 2 měsíců od druhé dávky. Vakcína společnosti Moderna vykázala v konečných výsledcích fáze III účinnost 94,1 %. Oba přípravky se jevily jako velmi účinné v prevenci závažných onemocnění i mírnějších případů.

Trvanlivost těchto účinků zůstává otevřenou otázkou. Nicméně následné údaje ze studie fáze I produktu společnosti Moderna, trvající 4 měsíce po první dávce, ukázaly přetrvávající neutralizační protilátkovou odpověď, i když s mírným poklesem během tohoto období, zejména u starších účastníků.

Co víme o bezpečnosti?

Ačkoli se vakcíny proti chřipce a vzteklině zdály být „bezpečné a přiměřeně dobře snášené“, napsal Weissman a jeho kolegové, studie ukázaly „mírné a ve vzácných případech závažné reakce v místě vpichu nebo systémové reakce.“

Jejich hlavní obavy o bezpečnost, které by podle nich měly být v budoucích studiích pečlivě sledovány, se týkaly lokálního a systémového zánětu a také sledování „exprimovaného imunogenu“ a případných auto-reaktivních protilátek.

„Možnou obavou by mohlo být, že některé platformy vakcín na bázi mRNA vyvolávají silné reakce interferonu typu I, které jsou spojovány nejen se zánětem, ale také potenciálně s autoimunitou,“ napsali. „Identifikace jedinců se zvýšeným rizikem autoimunitních reakcí před očkováním pomocí mRNA tak může umožnit přijetí přiměřených preventivních opatření.“

Autoři také poznamenali, že extracelulární RNA může přispívat ke vzniku otoků, a citovali studii, která ukázala, že „podporuje srážení krve a tvorbu patologických trombů.“

„Bezpečnost proto bude třeba nadále vyhodnocovat, jakmile budou různé způsoby a systémy podávání mRNA poprvé využity u lidí a testovány na větších skupinách pacientů,“ napsali v článku, který byl zveřejněn v roce 2018.

Systémové účinky byly rozhodně pozorovány u dvou vakcín COVID s mRNA, přičemž zprávy citovaly účastníky, kteří si stěžovali na příznaky podobné „silné chřipce“. Zatímco společnost Pfizer/BioNTech nehlásila u své vakcíny COVID-19 žádné závažné bezpečnostní problémy, pacienti pociťovali únavu 3. stupně a bolest hlavy v míře 3,8 %, resp. 2 %.

Proč se dřívější vakcíny zadrhly?

„Hlavním faktorem je, že neexistuje pocit naléhavosti,“ uvedl pro MedPage Today doktor Dennis Burton ze Scripps Translational Research Clinic v La Jolla v Kalifornii.

Zika byla relativně zvládnuta, vakcíny proti vzteklině jsou již dostatečně účinné a chřipka zůstává obtížným cílem, řekl Burton.

Zatímco snášenlivost mohla být problémem, bezpečnost nikoli, řekl. „Nehrozí žádné riziko inkorporace do chromozomů hostitele a hladiny mRNA a proteinu se sníží a vyčistí.“

„Obecně víme, že celkový přístup je docela bezpečný,“ řekl Burton, ale poznamenal, že je důležité, aby byly nežádoucí příhody monitorovány a sledovány.

Upozornil, že jen na základě samotného počtu lidí, kteří budou očkováni pro COVID-19, se příhody vyskytnou a většina z nich pravděpodobně nebude souviset s vakcínou. Pokud budou mít lidé pocit, že obavy z těchto událostí jsou adekvátně řešeny, měli by mít méně výhrad k očkování a měli by být více nakloněni pomoci dosáhnout úrovně stádové imunity potřebné k ukončení pandemie.

„Jednou z věcí, které se nejvíce obáváme, je, že se lidé nenechají očkovat,“ řekl. „Ale rizika této nemoci budou mnohem vyšší než rizika spojená s očkováním.“

Co ještě potřebuji vědět?“

Zavádění syntetické mRNA do buněk je také slibné jako druh náhradní léčby nemocí, při kterých je produkce životně důležitých proteinů nedostatečná nebo defektní. Mohla by tak mít výhody oproti genové terapii a náhradě bílkovin: je méně riziková než první z nich, méně časté dávkování než druhé a levnější než obě.

Předklinické práce s terapeutickou mRNA sahají přinejmenším do roku 1990, přičemž úspěšná produkce bílkovin byla pozorována u myší. O dva roky později studie ukázala, že mRNA vpravená do hypotalamu potkanů s genetickou mutací umožnila produkci vazopresinu a zvrátila jejich cukrovku.

Tyto první výsledky však nezískaly zásadní zájem o mRNA terapii kvůli obavám z nestability mRNA, vysoké vrozené imunogenicity a neefektivní dodávky, napsali Weissman a kolegové. „Místo toho se obor zabýval terapeutickými přístupy založenými na DNA a proteinech.“

Nakonec v roce 2005 Weissman a Katalin Kariko, která je nyní senior viceprezidentkou společnosti BioNTech, upravili mRNA tak, aby se vyhnula imunitní detekci a zvýšila produkci proteinů, uvádí článek v časopise STAT. To je považováno za jeden z přelomových momentů v terapii mRNA, uvedli odborníci pro STAT.

Od té doby se tato technologie používá nejen ve vakcínách proti infekčním chorobám, ale také jako prostředek k oživení imunitního systému v boji proti rakovině. mRNA se může zaměřit na antigeny spojené s nádorem, které jsou exprimovány především rakovinnými buňkami, jako jsou některé růstové faktory. Tyto terapeutické – spíše než profylaktické – vakcíny byly testovány u řady druhů rakoviny, včetně akutní myeloidní leukemie, mnohočetného myelomu, glioblastomu, melanomu, rakoviny prostaty a dalších.

Pravidelných terapeutických testů je méně, ale jeden z nich, který vzbudil určitou pozornost, je mRNA terapie srdečního selhání vyvíjená společnostmi Moderna a AstraZeneca, která kóduje vaskulární endoteliální růstový faktor A. Předklinické studie prokázaly tvorbu nových cév a zlepšení srdeční funkce a studie fáze I u diabetických pacientů publikovaná v Nature Communications v roce 2019 ukázala zvýšený průtok krve, což by mohlo naznačovat „terapeutický potenciál pro regenerativní angiogenezi.“

Zda zjevný úspěch vakcín společností Pfizer a Moderna vyvolá vlnu vývoje mRNA terapií, se teprve uvidí, ale Burton upozornil, že protein hrotu koronaviru „se zdá být obzvláště snadným cílem.“

„Bude RNA fungovat u všech vakcín? Myslím, že to zatím nemůžeme říci,“ řekl Burton. „Je to obrovský skok vpřed. Její výroba je velmi rychlá a má spoustu výhod. Ale myslím, že SARS-CoV-2 je snadný test ve srovnání s některými jinými viry, se kterými se musíme vypořádat.“

.