Första åren
Pachulia började spela basket i tidig ålder i Georgien. Han var ungefär 2,03 meter vid 13 års ålder. Han blev scoutad och rekryterad av det turkiska proffslaget Ülkerspor när han var tonåring. Han blev medlem i det georgiska juniorlandslaget i basket vid unga år och ledde dem i olika turneringar.
NBA
När han väl utmärkte sig i Ülkerspor blev Pachulia uttagen i andra rundan av Orlando Magic under NBA-draften 2003. Efter att ha valts i 2004 års expansionsdraft av Charlotte Bobcats byttes han till Milwaukee Bucks där han spelade säsongen 2004-05. Under sin tid i Bucks gjorde Pachulia i genomsnitt 6,2 poäng och 5,1 returer per match från bänken.
Pachulia skrev på ett kontrakt med Atlanta Hawks under lågsäsongen 2005 och blev Hawks startande center då han under säsongen 2005-06 snittade 11,7 poäng och 7,9 returer per match. Han började som startande center under säsongen 2006-07 men kom senare från bänken. Ett bråk på planen mellan den relativt obskyra Pachulia och Celtics-stjärnan Kevin Garnett ledde till att en skribent döpte Pachulia till ”Balboa” efter huvudkaraktären i filmserien Rocky. Pachulia skrev på nytt kontrakt med Hawks den 13 juli 2009 och gick med på ett flerårigt kontrakt.
Under 2011 års NBA-lockout skrev Pachulia på för Galatasaray i den turkiska basketligan. Han återvände senare till Hawks i december 2011.
Den 17 juli 2013 skrev Pachulia på för Milwaukee Bucks. Den 20 mars 2015 noterade han 22 poäng och 21 returer i en 129-127 övertidsförlust mot Brooklyn Nets. Hans 21 rebounds inkluderade 18 offensiva rebounds, vilket innebar en NBA-säsongshögsta och ett Bucks franchiserekord.
Den 9 juli 2015 byttes Pachulia till Dallas Mavericks i utbyte mot ett framtida andrahandsval. Han gjorde sin debut för Mavericks i lagets säsongspremiär mot Phoenix Suns den 28 oktober och gjorde en dubbeldubbel med 10 poäng och 10 returer i en 111-95-seger. Den 26 december spelade han in sin 16:e dubbeldubbel för säsongen med 17 poäng och 12 rebounds mot Chicago Bulls och överträffade därmed sin totalsumma för säsongen 2014-15. Den 12 januari 2016 spelade han in sin 20:e dubbeldubbel för säsongen, och den 100:e i karriären, med 14 poäng och 12 returer i en 110-107-förlust på övertid mot Cleveland Cavaliers. Senare samma månad kom han inom 14 227 röster från att slå ut San Antonio Spurs small forward Kawhi Leonard för en startplats i West All-Star-laget till NBA All-Star Game 2016. Den 3 februari 2016 noterade han 10 poäng och 15 returer mot Miami Heat för sin karriärsbästa 22:a dubbeldubbel för säsongen. Hans tidigare rekord var 21 dubbeldubblingar, satt med Atlanta 2005-06.
Den 12 juli 2016 skrev Pachulia på för Golden State Warriors. Den 22 december 2016 gjorde han sin bästa match för säsongen med 15 poäng och 14 returer i en 117-101-seger mot Brooklyn Nets. Pachulia hjälpte Warriors att avsluta den ordinarie säsongen 2016-17 med 67 segrar. Under match 1 i Western Conference Finals mot Spurs hade han ett ökänt avslutande fotglid på Kawhi Leonard, vilket uteslöt Leonard för resten av serien och effektivt avslutade San Antonios säsong. Även om Pachulia förnekade att han hade för avsikt att skada Leonard blev han genast kallad skurk av allmänheten och media. Warriors fortsatte att vinna NBA-mästerskapet 2017 efter att ha besegrat Cavaliers med 4-1 i NBA-finalen. Pachulia skrev historia för Georgien genom att bli den första spelaren från landet att vinna ett NBA-mästerskap. Warriors avslutade slutspelet med ett 16-1 rekord, den bästa vinstprocenten för eftersäsongen i NBA:s historia.
Den 25 juli 2017 skrev Pachulia på nytt kontrakt med Warriors. Den 30 december 2017 gjorde han säsongsbästa 17 poäng tillsammans med åtta returer och sex assist i en 141-128-seger mot Memphis Grizzlies.
I en match mot Thunder den 25 februari 2018 orsakade Pachulia återigen kontroverser då han föll på Russell Westbrooks knä efter ett spel. Westbrook uppgav i en intervju efter matchen att han trodde att Pachulias fall var avsiktligt med avsikt att skada hans knä. Lagkamraten Kevin Durant försvarade senare Pachulia och förklarade att han hade trasslat in fötterna i Nick Young i incidenten, men Pachulia kritiserades av många spelare, tränare och experter som Paul George, Kyrie Irving och Gregg Popovich, som beskrev incidenten som ännu en i en lång lista av kontroversiella smutsiga spel i Pachulias karriär. NBA meddelade officiellt att de inte skulle disciplinera Pachulia på grund av incidenten. I juni 2018 vann Pachulia sitt andra raka mästerskap som medlem av Warriors, efter att de besegrat Cavaliers i en fyramatchsseger i finalen.
Den 15 juli 2018 skrev Pachulia på för Detroit Pistons.
Den 29 augusti 2019 drog sig Pachulia tillbaka från spelandet och anslöt sig återigen till Warriors som konsult för frontoffice i deras avdelning för basketverksamhet.