Vill du veta mer om mRNA före din COVID Jab?

Läkare kommer att börja kavla upp ärmarna om bara några veckor för att få sina första doser av COVID-19-vaccin, som båda använder mRNA-teknik för att framkalla ett immunsvar.

För dem som vill ha mer information om historien och vetenskapen bakom mRNA-vaccin och -terapier innan de får sin spruta, finns här en grundkurs.

Hur det fungerar

Biologiskt sett transkriberas budbärar-RNA från DNA och transporteras till cellens cytoplasma där det översätts av ribosomer till proteiner.

För Pfizer/BioNTech- och Moderna-vaccinerna är det syntetiserade mRNA:t dolt i en lipidnanopartikel för att undvika immunsystemet när det injiceras. När det väl är inne i en cell börjar ribosomerna arbeta med att pumpa ut SARS-CoV-2:s spikprotein.

Immunsystemet reagerar sedan på detta protein, vilket ger immunitet mot viruset utan att någonsin ha blivit smittad av det.

Istället för att läkemedelsbolagen ska producera proteinerna genom en dyr och svår process, låter mRNA kroppen göra jobbet. Förmågan att producera mRNA så snabbt är en av anledningarna till att dessa vacciner ligger i framkant i den globala kapplöpningen om ett COVID-19-vaccin.

Inte gjort tidigare?

Det är inte helt sant. Även om ett mRNA-vaccin aldrig har funnits på marknaden någonstans i världen har mRNA-vacciner testats på människor tidigare, för minst fyra infektionssjukdomar: rabies, influensa, cytomegalovirus och zika.

Under 2017 publicerade det tyska bioteknikföretaget CureVac resultat i The Lancet för en fas I-prövning av sitt mRNA-vaccin mot rabies, och i januari i år publicerade företaget via ett pressmeddelande resultat från en fas I-prövning av sitt mRNA-vaccin mot rabies i lågdos.

Förra året publicerade Moderna och tyska forskare fas I-resultaten av två mRNA-vacciner mot influensa. I januari meddelade Moderna resultaten av sin fas I-studie av ett mRNA-vaccin mot cytomegalovirus, och så sent som i april förra året, när pandemin rasade, rapporterade företaget interimsdata från sitt mRNA-vaccin mot zika.

I en artikel i Nature Reviews Drug Discovery skriver Drew Weissman, MD, PhD, från University of Pennsylvania i Philadelphia och en tidig pionjär inom mRNA-tekniken, och kollegor att de tidiga resultaten från rabies- och influensavaccinet med mRNA ”var något blygsamma, vilket leder till mer försiktiga förväntningar om överföringen av prekliniska framgångar till kliniken”.”

Teamet noterade att i båda försöken var immunogeniciteten ”mer blygsam hos människor än vad som förväntades baserat på djurmodeller, ett fenomen som också observerats med DNA-baserade vacciner, och biverkningarna var inte obetydliga.”

En viss indikation på immunogenicitet kan också hämtas från COVID-vaccinförsöken. De första slutresultaten med Pfizer/BioNTech visade 95 % effektivitet när det gäller att förhindra symtomatisk infektion inom två månader efter den andra dosen. Modernas vaccin visade en effektivitet på 94,1 % i de slutliga fas III-resultaten. Båda produkterna verkade mycket effektiva när det gäller att förebygga såväl allvarlig sjukdom som mer måttliga fall.

Hållbarheten av dessa effekter förblir en öppen fråga. Uppföljningsdata från en fas I-studie av Modernas produkt, som sträckte sig över fyra månader efter den första dosen, visade dock ett ihållande neutraliserande antikroppssvar, om än med blygsamma minskningar under denna period, särskilt hos äldre deltagare.

Vad vet vi om säkerhet?

Men även om influensa- och rabiesvaccinet föreföll vara ”säkert och rimligt väl tolererat”, skrev Weissman och kollegor, så visade försök på ”måttliga och i sällsynta fall allvarliga injektionsställen eller systemiska reaktioner.”

De viktigaste säkerhetsfrågorna, som enligt dem bör övervakas noga i framtida försök, gällde lokal och systemisk inflammation samt att hålla koll på den ”uttryckta immunogenen” och eventuella autoimmunitetsreaktiva antikroppar.

”Ett möjligt bekymmer skulle kunna vara att vissa mRNA-baserade vaccinplattformar framkallar kraftiga interferonresponser av typ I, som har förknippats inte bara med inflammation utan också potentiellt med autoimmunitet”, skrev de. ”Således kan identifiering av individer med ökad risk för autoimmuna reaktioner före mRNA-vaccination göra det möjligt att vidta rimliga försiktighetsåtgärder.”

Författarna noterade också att extracellulärt RNA skulle kunna bidra till ödem och citerade en studie som visade att det ”främjade blodkoagulation och patologisk trombosbildning”.”

”Säkerheten kommer därför att behöva fortsätta utvärderas när olika mRNA-modaliteter och leveranssystem används för första gången hos människor och testas i större patientpopulationer”, skrev de i artikeln, som publicerades 2018.

Systemiska effekter har definitivt setts med de två COVID-vaccinerna med mRNA, med nyhetsrapporter som citerar deltagare som klagar över symptom som ”dålig influensa”. Pfizer/BioNTech rapporterade inga allvarliga säkerhetsproblem med sitt COVID-19-vaccin, men patienterna upplevde trötthet och huvudvärk av grad 3 i 3,8 % respektive 2 %.

Varför har tidigare vacciner stannat upp?

”En viktig faktor är att det inte finns någon känsla av att det är bråttom”, säger Dennis Burton, doktor i psykologi, från Scripps Translational Research Clinic i La Jolla, Kalifornien, till MedPage Today.

Zika har varit relativt begränsad; rabiesvacciner är redan tillräckligt effektiva; och influensa förblir ett svårt mål, sade Burton.

Men även om tolerabiliteten kan ha varit ett problem, så var inte säkerheten det, sade han. ”Det finns ingen risk för inkorporering i värdkromosomer, och nivåerna av mRNA och protein kommer att minska och försvinna.”

”Vi vet i stort sett att det övergripande tillvägagångssättet är ganska säkert”, sade Burton, men noterade att det är viktigt att biverkningar övervakas och följs upp.

Han varnade för att bara på grund av det stora antalet personer som kommer att vaccineras för COVID-19 kommer det att inträffa händelser, och att de flesta troligen kommer att vara orelaterade till vaccinet. Om människor känner att oron för dessa händelser behandlas på ett adekvat sätt bör de vara mindre benägna att hysa reservationer mot att ta vaccinet och mer benägna att bidra till att uppnå de nivåer av flockimmunitet som krävs för att få ett slut på pandemin.

”En av de saker som vi är mest oroliga för är att människor inte kommer att låta sig vaccineras”, sade han. ”Men riskerna med den här sjukdomen kommer att vara mycket högre än de risker som är förknippade med vaccinering.”

Vad behöver jag veta i övrigt?

Introduktion av syntetiskt mRNA i celler är också lovande som en typ av ersättningsterapi för sjukdomar där produktionen av vitala proteiner är otillräcklig eller defekt. Det skulle därmed kunna ha fördelar jämfört med genterapier och proteinersättning: mindre riskfyllt än de förstnämnda, mindre frekvent dosering än de sistnämnda och billigare än någon av dem.

Prekliniskt arbete med terapeutiskt mRNA går åtminstone tillbaka till 1990, med framgångsrik proteinproduktion hos möss. Två år senare visade en studie att mRNA som injicerades i hypotalamus hos råttor med en genetisk mutation möjliggjorde produktion av vasopressin och reverserade deras diabetes.

Men dessa tidiga resultat väckte inte något större intresse för mRNA-terapeutiska läkemedel på grund av farhågor om mRNA:s instabilitet, hög medfödd immunogenicitet och ineffektiv leverans, skriver Weissman och medarbetare. ”Istället fortsatte fältet med DNA-baserade och proteinbaserade terapeutiska metoder.”

Slutligt, 2005, modifierade Weissman och Katalin Kariko, som nu är senior vicepresident på BioNTech, mRNA:t så att det kunde undkomma immunupptäckt och öka proteinproduktionen, enligt en artikel i STAT. Detta anses vara ett av de banbrytande momenten inom mRNA-terapi, säger experter till STAT.

Sedan dess har tekniken använts inte bara i vacciner mot infektionssjukdomar, utan också som ett sätt att få fart på immunförsvaret i kampen mot cancer. mRNA kan vara inriktat på tumörassocierade antigener som främst uttrycks av cancerceller, som till exempel vissa tillväxtfaktorer. Dessa terapeutiska – snarare än profylaktiska – vacciner har testats i en rad olika cancerformer, bland annat akut myeloisk leukemi, multipelt myelom, glioblastom, melanom och prostatacancer.

Det finns färre försök med regelrätta terapier, men ett som har väckt viss uppmärksamhet är en mRNA-terapi mot hjärtsvikt som utvecklas av Moderna och AstraZeneca och som kodar för vaskulär endotelial tillväxtfaktor A. Prekliniska studier visade att nya blodkärl skapades och att hjärtfunktionen förbättrades, och en fas I-studie på diabetespatienter som publicerades i Nature Communications 2019 visade förbättrat blodflöde, vilket skulle kunna tyda på ”terapeutisk potential för regenerativ angiogenes”.”

Om den uppenbara framgången för Pfizers och Modernas vacciner kommer att utlösa en våg av utveckling av terapeutiska mRNA-terapier återstår att se, men Burton varnade för att coronavirusets spikprotein ”verkar vara ett särskilt lätt mål.”

”Kommer RNA att fungera för alla vacciner? Jag tror inte att vi kan säga det ännu”, sade Burton. ”Det är ett stort steg framåt. Det går mycket snabbt att framställa och har många fördelar. Men jag tror att SARS-CoV-2 är ett lätt test i förhållande till några av de andra virus som vi måste hantera.”