Fetma leder till hypertoni och ökad kardiovaskulär risk.1,2 Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet (RAAS) har involverats av flera författare.3 Hos människor har ökad cirkulerande angiotensinogen (AGT), renin, aldosteron och aktivitet av angiotensinkonverterande enzym (ACE) rapporterats hos överviktiga personer.4-10 Vidare har ett ökat RAAS-genuttryck beskrivits i fettvävnad, särskilt i gnagarmodeller av fetma.3,11-15 Sambandet mellan fettvävnadens AGT-genuttryck och blodtryck har nyligen dokumenterats i två musmodeller. Målinriktat AGT-uttryck i adipocyter hos vildtyp- och AGT-knockoutmöss ökade de cirkulerande AGT-nivåerna och blodtrycket.16 Målinriktat uttryck av 11β-hydroxysteroiddehydrogenas-1 i adipocyter ökade blodtrycket, plasma-AGT och fettvävnads-AGT-genuttrycket hos möss med en genetisk bakgrund av vildtyp.17,18 Sambandet mellan blodtryck och RAAS hos överviktiga människor kommer främst från observationsstudier och inte från interventionsstudier. Viktminskningens påverkan på RAAS-aktiviteten, särskilt på AGT-plasmanivåerna och fettvävnadens RAAS, har inte undersökts.
Metoder
Den institutionella granskningsnämnden godkände båda studierna; alla frivilliga gav informerat skriftligt samtycke. Trettioåtta vita menopausala kvinnor deltog i tvärsnittsstudien. 30 menopausala kvinnor påbörjade protokollet för viktminskning och 17 uppnådde målet att minska kroppsvikten med 5 %. Ingen hade diabetes mellitus, leversjukdom, kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom eller mikroalbuminuri. Hormonell ersättningsterapi stoppades 4 veckor och all annan medicinering 7 dagar före studierna. Ingen samtidig medicinering var tillåten under viktminskningen. Vi tog försiktighetsåtgärder så att ingen försöksperson förlorade >1 kg i vikt under de 3 månaderna före båda protokollen. Antropometriska mätningar och fasteblodprover togs kl. 9.00. Abdominella subkutana fettvävnadsprover togs genom nålbiopsi från den periumbilikala regionen.13 Lämplig manschettstorlek användes för 24-timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (SPACELABS 90207). HOMA-index (Homeostasis Model Assessment) för insulinresistens beräknades.13 I viktminskningsstudien påbörjades kostrådgivning för att minska energiintaget med 600 kcal/d och vattengymnastikövningar dagen efter de kliniska bedömningarna. Biopsier av fettvävnad och kliniska mätningar upprepades efter att en viktnedgång på 5 % av kroppsvikten uppnåtts. Fyra dagars näringsdagböcker fördes. Urin samlades in under 24 timmar i början och i slutet av viktminskningsstudien parallellt med ambulatorisk blodtrycksmätning.
Vi isolerade och bearbetade mRNA för polymeraskedjereaktion i realtid (TaqMan-teknik från PE Biosystems, Weiterstadt, Tyskland) enligt detaljerad beskrivning tidigare.13 Standardkurvmetoden användes för målgenerna (AGT, renin, reninreceptor, ACE, angiotensin II typ-1-receptor) och den interna kontrollgenen (humant glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas, GAPDH) i identiska RNA-prover. Uttrycket av målgenerna normaliserades med GAPDH-uttrycket i varje prov och anges i godtyckliga enheter. Uttryck av reninreceptorgenen i isolerade humana adipocyter upptäcktes av vår grupp (data visas inte) och har inte rapporterats tidigare. De sekvenser som användes för polymeraskedjereaktion i realtid var: forward primer, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; reverse primer, 5′CACTCTCCCTTCACCATCACCACCAT3′; fluorescerande märkt sond, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCGGGCTACCG3′-TAMRA. Interassay-variationskoefficienterna var 1,8 % för GAPDH, 6,7 % för AGT, 6,4 % för renin, 3,1 % för reninreceptorn, 6,6 % för ACE och 6,8 % för AT1-receptorn.
Prover från fastande plasma och serum samlades in efter 30 minuters vila i ryggläge. Plasma-AGT bestämdes genom radioimmunoassay efter klyvning till Ang I av exogent tillsatt humant renin enligt beskrivningen.19 Serum-Ang II mättes genom enzymimmunoassay efter extraktion med iskall etanol med hjälp av Ang II EIA-kit (Bachem, Tyskland).20 ACE-aktiviteten i serum bestämdes genom en kalorimetrisk analys (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Tyskland). Koncentrationen av renin och aktiverat prorenin i plasma bestämdes med en immunokemiluminometrisk analys (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Calif). Serumaldosteron bestämdes med en radioimmunanalys i fast fas (DPC Biermann, Bad Nauheim, Tyskland). Interassay-variationskoefficienterna var 3,4 % för AGT, 17 % för Ang II, 7,2 % för ACE-aktivitet, 6,1 % för renin och 5,6 % för aldosteron.
Data analyserades med SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Alla variabler (medelvärde±SD) var normalfördelade. Student t-test användes för gruppjämförelser. Ett parat t-test användes för uppgifter om baslinjen och viktnedgång. Pearsons korrelationskoefficient beskrev sambanden mellan variablerna. Resultaten ansågs statistiskt signifikanta vid P<0,05.
Resultat
Tabell 1 visar de kliniska variablerna från de 38 kvinnor som deltog i tvärsnittsstudien. Nivåerna av glukos, insulin och HOMA-indexet för insulinresistens vid fastetid var förhöjda hos de överviktiga personerna, men låg inte i det diabetiska intervallet. Ambulatoriskt blodtryck och blodfetter var likartade; något förhöjda nivåer av totalt kolesterol och lipoproteinkolesterol med låg densitet hittades i båda grupperna. När det gäller det systemiska RAAS-systemet hittades ökade nivåer för AGT, renin, aldosteron och ACE-aktivitet hos de överviktiga personerna (figur 1). I fettvävnad fann man ett minskat uttryck för AGT-genen hos överviktiga personer, medan uttrycket för de andra generna inte skiljde sig åt mellan magra och överviktiga kvinnor (figur 2).
| Variabel | Lean | Obese |
|---|---|---|
| Gruppjämförelse genom Student t-test för oberoende prover. | ||
| ABPM anger ambulatorisk blodtrycksmätning; BMI, kroppsmasseindex; HDL, lipoprotein med hög densitet; HOMA, homeostasis model assessment of insulin resistance; LDL, lipoprotein med låg densitet. | ||
| *P<0,05 jämfört med mager. | ||
| N | 19 | 19 |
| Ålder, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Västomfång, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMsystolisk dagtid, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastolisk dagtid, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Medjehjärtfrekvens dagligen, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Totalkolesterol, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| HDL-kolesterol, mmol/L | 1.4±0.4 | 1.3±0.3 |
| LDL-kolesterol, mmol/L | 3.5±0.8 | 3.8±0.9 |
| Triglycerider, mmol/L | 1.0±0.4 | 1.3±0.6 |
| Glukos, mmol/L | 5.0±0.3 | 5.5±0.6* |
| Insulin, μU/L | 2.8±1.6 | 7.7±4.1* |
| HOMA-index | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Figur 1. Jämförelse av det cirkulerande renin-angiotensin-aldosteronsystemet mellan 19 magra och 19 feta postmenopausala kvinnor. Uppgifterna anges som medelvärde ±SD. Gruppjämförelse genom Student t-test för oberoende prover. *P<0.05.
Figure 2. Jämförelse av fettvävnadsuttryck av renin-angiotensinsystemets gener mellan 19 magra och 19 feta postmenopausala kvinnor. Uppgifterna anges som medelvärde ±SD. Gruppjämförelse genom Student t-test för oberoende prover. *P<0.05. AT1R anger angiotensin II typ-1-receptor; REN, renin; RENR, reninreceptor.
Viktminskning på 5 % inom 16 veckor uppnåddes av 17 av 30 kvinnor. Dessa kvinnor var 59±7 år gamla och förlorade 5,6±1,0 % kroppsvikt under 13±2 veckor. Tabell 2 sammanfattar förändringarna i kliniska variabler, kostsammansättning och elektrolytutsöndring vid viktnedgång. Dessa data visar att de överviktiga kvinnorna i tvärsnittsstudien och viktminskningsstudierna var likartade, vilket möjliggör en systematisk studie av RAAS vid fetma och viktnedgång. Förutom antropometriska variabler observerades förändringar i systolisk daglig genomsnittlig ambulatorisk blodtrycksmätning, fastande insulin och i HOMA-index. Viktminskning uppnåddes genom en minskning av den totala livsmedelskonsumtionen; inga större förändringar i livsmedelssammansättningen observerades. Natrium- och kaliumintag och utsöndring minskade inte signifikant i slutet av studien.
| Variabel | Baseline | Viktminskning |
|---|---|---|
| Gruppsjämförelse med t-test för parade prover. | ||
| Sju postmenopausala kvinnor (ålder 59±7 år) förlorade 5,6±1,0 % kroppsvikt under 13±2 veckor. | ||
| *P<0,05 jämfört med utgångsvärdet. | ||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* |
| Västomfång, cm | 101±11 | 97±11* |
| ABPMsystolisk dagtid, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| ABPMdiastolisk dagtid, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| Medjehjärtfrekvens dagligen, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Totalkolesterol, mmol/L | 5.7±1,0 | 5,5±1,1 |
| HDL-kolesterol, mmol/L | 1,7±0,4 | 1,6±0.4 |
| LDL-kolesterol, mmol/L | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 |
| Triglycerider, mmol/L | 1.2±0.5 | 1.3±0.6 |
| Glukos, mmol/L | 5.7±0.8 | 5.7±0.8 |
| Insulin, μU/L | 4.8±3.3 | 3.9±2.5* |
| HOMA-index | 1.2±0.9 | 1.0±0.7* |
| Kaloriintag, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Fettinnehåll, % | 37±9 | 33±6 |
| Kohydratinnehåll, % | 47±9 | 47±8 |
| Proteinhalt, % | 16±3 | 20±5* |
| Natriumintag, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Kaliumintag, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Natriumutsöndring, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Kaliumutsöndring, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Reducerade nivåer hittades för cirkulerande AGT, renin, aldosteron och ACE efter viktnedgång (figur 3). I fettvävnad hittades minskat uttryck för AGT (figur 4). Skillnaderna mellan medelvärdena vid baslinjen och vid viktnedgång återspeglades inte av sambanden mellan graden av viktnedgång och graden av minskning av AGT-uttryck, cirkulerande AGT, renin, aldosteron eller ACE (Pearsons korrelationskoefficient, data visas inte). Viktminskning är dock ospecifik, medan en minskning av midjeomkretsen är ett värdefullt surrogat för förlusten av visceral fettvävnad. Vi fann en mycket signifikant korrelation mellan minskningen av AGT-plasmanivåer och midjeomkrets som var oberoende av minskningen av kroppsvikt eller kroppsmasseindex (BMI) (r=0,71; P=0,004; efter korrigering för viktnedgång och minskning av BMI; figur 5). Dessutom var minskningen av cirkulerande AGT starkt korrelerad med minskningen av AGT-genuttrycket i fettvävnad (figur 5). Minskningen av det systoliska blodtrycket korrelerade med både plasma-AGT (r=0,61; P=0,006) och AGT-genuttryck i fettvävnad (r=0,51; P<0,05).
Figur 3. Det cirkulerande renin-angiotensin-aldosteronsystemet före och efter 5 % viktminskning hos 17 överviktiga postmenopausala kvinnor. Data anges som medelvärde ±SD. Gruppjämförelse genom t-test för parade prover. *P<0.05.
Figure 4. Fettvävnadsuttryck av renin-angiotensinsystemets gener före och efter 5 % viktnedgång hos 17 överviktiga postmenopausala kvinnor. Data anges som medelvärde ±SD. Gruppjämförelse genom t-test för parade prover. *P<0.05.
Figure 5. Förhållandet mellan minskningen av midjeomkrets eller fettvävnadens AGT-uttryck och minskningen av AGT-plasmanivåerna hos 17 postmenopausala kvinnor i viktminskningsstudien. 95 % konfidentiella intervall anges för regressionsanalysen.
Diskussion
De högre aktivitetsnivåerna för AGT, renin, aldosteron och ACE hos överviktiga jämfört med magra menopausala kvinnor tyder på att RAAS aktiverades hos våra överviktiga personer. Denna aktivering reducerades genom 5 % kroppsviktsminskning vilket åtföljdes av en 7 mm Hg minskning av systoliskt 24-timmars ambulatoriskt blodtryck. I fettvävnad var AGT-genuttrycket minskat hos de överviktiga kvinnorna och minskade ännu mer vid viktnedgång. Förutom att vara överviktiga var alla kvinnor friska, med något förhöjda kolesterolnivåer. Ingen hade tecken och symtom på fetmaassocierade skador på slutorganen.
Ökade cirkulerande AGT-plasmanivåer vid fetma har beskrivits tidigare.4-7,21 Vi bekräftade detta fynd och visar för första gången såvitt vi vet att förhöjda AGT-plasmanivåer hos feta personer kan minskas genom 5 % viktminskning, nära nivåerna hos magra personer. Dessutom var minskningen av midjeomkretsen, ett surrogat för minskad kroppsfettmassa, en bättre prediktor för minskade AGT-plasmanivåer än viktnedgång i sig. Detta resultat leder direkt till frågan om huruvida fettets AGT-sekretion är involverad i bestämningen av AGT-plasmanivåerna, vilket har föreslagits i djurstudier.16,22 Denna fråga är svår att studera hos människor. Mikrodialys kan inte användas på grund av AGT:s molekylära storlek och arteriovenösa skillnader av AGT över fettvävnadsdepåer har aldrig mätts. Att studera AGT-genuttryck gav i stället motstridiga resultat.
Vi fann minskat AGT-uttryck i subkutan fettvävnad hos överviktiga personer, vilket bekräftar våra tidigare resultat.13 Minskade eller oförändrade AGT-uttrycksnivåer i fettvävnad hos personer med fetma eller hypertoni har också publicerats av andra.14,15,23 Dessutom skiljde sig AGT-sekretionen från isolerade subkutana adipocyter inte mellan magra och feta donatorer.24 Endast en grupp rapporterade ett ökat uttryck av AGT-genen i subkutan och visceral fettvävnad med ökat BMI eller ökad midjeomkrets.11,12 I klar kontrast till djurdata 16-18,22,25-27 stödde de flesta studier på människor inte ett ökat AGT-uttryck i fettvävnad vid fetma. Minskat AGT-uttryck i fettvävnad efter viktnedgång har inte rapporterats tidigare. Även om AGT-sekretion från adipocyter är väldokumenterad kan vi inte utesluta möjligheten att andra celltyper än adipocyter (t.ex. endotelceller, lymfocyter, monocyter/makrofager) bidrar till minskad AGT-bildning i fettvävnad. Dessutom kan vi inte utesluta möjligheten att utsöndringen av AGT från levern minskar med viktnedgång i vår studie. Djurdata tyder dock starkt på att AGT-sekretionen från levern inte påverkas av fetma eller viktnedgång.22,27
Om adipocyter bidrar till cirkulerande AGT-nivåer hos människor skulle ökad fettvävnadsmassa i sig vara tillräcklig för att öka AGT-plasmanivåerna hos överviktiga. Ett ökat AGT-uttryck på adipocytnivå är inte ett nödvändigt krav. Minskat AGT-uttryck i fettceller under viktnedgångsperioden skulle tillsammans med minskad fettvävnadsmassa kunna bidra till minskningen av plasma-AGT vid viktnedgång. Ett starkt samband mellan minskningen av AGT-uttrycket i fettvävnad och cirkulerande AGT-nivåer konstaterades i vår studie. Vi föreslår således en negativ återkopplingsslinga som kontrollerar adipocytens AGT-uttryck i situationen med ökande AGT-plasmanivåer hos överviktiga. Viktminskning kan lägga till en regleringsmekanism som ytterligare minskar AGT-uttrycket i fettvävnad. Minskade AGT-plasmanivåer kan då främja det minskade blodtrycket. Denna modell bygger på antagandet att AGT i fettvävnad kommer in i den systemiska cirkulationen. Hos möss är detta tillstånd fallet.16
De mekanismer som kan styra AGT-uttrycket hos överviktiga och minska AGT-uttrycket vid viktnedgång är inte kända. Inga övertygande hormonella regulatorer av AGT-genen har identifierats i adipocyter från människor eller djur.3 Flera studier tyder på att AGT-genotyper har betydelse för förhållandet mellan kroppsvikt och blodtryck.28-31 Hur dessa varianter (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) skulle kunna styra AGT-uttrycket och AGT-nivåerna i plasma är inte känt. Dessutom har man också fått negativa resultat för AGT235-genotypen och fetmafenotyper.5,32 AGT-sekretion från isolerade humana adipocyter påverkades inte av AGT235-genotypen.24 När det gäller viktnedgång var AGT-6-genotyper förknippade med en sänkning av blodtrycket, men inte med själva viktnedgången.33
Våra data bekräftar högre renin- och aldosteronnivåer hos överviktiga personer.8-10,34 Ökade renin- och aldosteronnivåer är inte nödvändigtvis förväntade, eftersom överviktiga personer vanligen uppvisar natriumretention och volymexpansion.35 Överaktivitet i det sympatiska njursystemet i njurarna kan stimulera reninfrisättning hos överviktiga personer.36 Den njursympatiska nervaktiviteten kan stimuleras av leptin som skulle kunna utgöra länken mellan ökade reninnivåer och ökad fettmassa.37 Ett oxiderat derivat av linolsyra var en potent stimulator av aldosteronutsöndring i en tidigare in vitro-studie.38 Vidare innehöll konditionerade medier från humana adipocyter biokemiska substanser som ökade aldosteronutsöndringen in vitro oberoende av kalium- eller AT1-receptoraktivering.39 Viktminskning minskade de cirkulerande renin- och aldosteronnivåerna i vår studie, vilket bekräftar tidigare resultat.8,40,41 Höga reninnivåer har visat sig förutsäga den minskning av blodtrycket som induceras av viktnedgång,42 men vi kunde inte se något nära samband mellan renin- eller aldosteronminskningen och vikt- eller blodtrycksminskningen i vår studie (data visas inte). De mekanismer som kan öka renin hos överviktiga reduceras av viktnedgång.43,44 Mekanismerna som minskar cirkulerande aldosteron hos viktreducerade personer är mindre tydliga, men minskad reninaktivitet i sig kan bidra, liksom den möjliga minskningen av adipocytprodukter och oxiderade fettsyraderivat. Natrium- och kaliumintaget förändrades inte under viktnedgångsperioden och är därför sannolikt inte inblandat. Viktminskning kan minska renin och aldosteron genom olika mekanismer, eftersom renin- och aldosteronnivåerna vid baslinjen var starkt korrelerade (r=0,75; P<0,01), men inte efter viktminskningsnivåerna.
Högre ACE-aktivitet vid fetma och minskningen av ACE-aktiviteten vid viktnedgång har beskrivits tidigare.5,40 DD-genotypen i ACE-genen kan förutsäga bukfetma och större ökningar av kroppsvikt och blodtryck med åldrande hos män.32 Dessutom påverkade DD-genotypen blodtryckets känslighet för viktnedgång, men inte storleken på viktnedgången i sig.45 Minskningen av ACE-aktiviteten vid viktnedgång var dock inte nära kopplad till minskningen av blodtrycket i vår studie (data visas inte). Hos överviktiga möss var renal ACE-aktivitet signifikant ökad på ett endotelinreceptortyp A-beroende sätt.46 Andra vävnader har inte undersökts i den här studien.
Då cirkulerande nivåer av RAAS ökade hos överviktiga personer och reducerades av viktnedgång, påverkades inte RAAS-genuttrycket i fettvävnaden, med undantag för AGT-genen, av fetma eller viktnedgång. Detta resultat stämmer överens med tidigare resultat.13-15 Om bristen på RAAS-genreglering vid fetma omvandlas till lokal Ang II-produktion i fettvävnad kan vi spekulera i att en dysreglerad Ang II-bildning och verkan inte har någon större betydelse för den störda fettvävnadsmetabolismen vid fetma. Fynd med hjälp av mikrodialysteknik i fettvävnad bekräftar denna spekulation.47 Mikrodialysdata, liksom de data som presenteras här, har erhållits i subkutan fettvävnad. Det är känt att åtminstone uttrycket av AGT är två gånger högre i visceral fettvävnad jämfört med subkutan fettvävnad.3 Dessutom är flera metabola komplikationer till följd av fetma närmare kopplade till förekomsten av ökad visceral fettvävnad än till BMI i sig.48 Våra fynd är alltså begränsade till en specifik fettvävnadsdepå. Subkutan fettvävnad utgör dock ≈75 % av den totala kroppsfettmassan. Förändringar i regleringen av gener som kodar för utsöndrade proteiner i subkutan fettvävnad har därför sannolikt en viktig inverkan. I klinisk praxis bestäms ansamlingen av visceral fettvävnad genom att mäta midjeomkretsen. Det nära sambandet mellan minskade AGT-plasmanivåer och minskningen av midjeomkretsen i vår studie stöder antagandet att visceral fettvävnad reagerar på samma sätt som subkutan fettvävnad under villkoret viktnedgång.
Perspektiv
Fetma är förknippat med ökade nivåer av cirkulerande RAAS (AGT, renin, aldosteron, ACE). Dessa förhöjda nivåer minskade signifikant vid 5 % kroppsviktförlust. Det nedreglerade AGT-uttrycket i fettvävnad som svar på viktnedgång stöder antagandet att AGT-plasmanivåerna är kopplade till AGT-genuttrycket i fettvävnad. Dessutom korrelerade minskningen av AGT-uttrycket i fettvävnad och cirkulerande AGT med minskningen av det systoliska blodtrycket. Dessa data tyder på att minskad kroppsfettmassa kan sänka RAAS-aktiviteten i plasma och fettvävnad, ett resultat med terapeutiska implikationer.
Det tyska humangenomprojektet (BMBF 01KW0011) stödde denna studie. Vi tackar Iris Gottschalk, Gritt Stoffels och Anke Strauß för deras hjälp med de frivilliga och Henning Damm och Irene Strauss för deras sakkunniga tekniska hjälp.
Fotnoter
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Övervikt och fetma som bestämningsfaktorer för kardiovaskulär risk: Framingham-erfarenheten. Arch Intern Med. 2002; 162: CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Fetma och högt blodtryck. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. Renin-angiotensin-aldosteronsystemet i fettvävnad: roll i det metabola syndromet? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. Serumkoncentrationen av angiotensinogen och varianter av angiotensinogengenen hos vita och svarta barn. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. ICSHIB Investigators. J Hypertens. 1998; 16: 571-575.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Plasma angiotensinogenkoncentrationer hos överviktiga patienter. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. Visceral fetma och insulinresistens är förknippade med plasmanivåer av aldosteron hos kvinnor. Obes Res. 1999; 7: 355-362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Central fetma och högt blodtryck: Förhållandet mellan fastande seruminsulin, plasmareninaktivitet och diastoliskt blodtryck hos unga överviktiga personer. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Fetma och essentiell hypertoni. Hemodynamik, intravaskulär volym, natriumutsöndring och reninaktivitet i plasma. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonell reglering av renin-angiotensinsystemet i människans fettvävnad: samband med fetma och högt blodtryck. J Hypertens. 2002; 20: 965-973.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Jämförelse av det cirkulerande och lokala renin-angiotensin-systemet i fettvävnad hos normotensiva och hypertensiva feta personer. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Overexpression av renin-angiotensin-systemet i människans viscerala fettvävnad hos normala och överviktiga personer. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen är involverad i fettvävnadstillväxt och blodtrycksreglering. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgen förstärkning av glukokortikoidverkan i fettvävnad orsakar högt blodtryck hos möss. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hypertoni och onormal fettfördelning men inte insulinresistens hos möss med P465L PPARγ. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Human renin-beroende hypertoni hos råttor som är transgena för human angiotensinogen. Hypertension. 1996; 27: 535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their nearinity. J Biol Chem. 2002; 277: CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Förhållandet mellan angiotensinogen, leptin och blodtrycksnivåer hos unga normotensiva män. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Aktivering av det systemiska och adipösa renin-angiotensinsystemet hos råttor med dietinducerad fetma och hypertoni. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Angiotensinogen genotyp, plasmaprotein och mRNA-koncentration i isolerad systolisk hypertoni. Clin Genet. 2002; 61: 363-368.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Adipose angiotensinogen secretion, blood pressure, and AGT M235T polymorphism in obese patients. Obes Res. 2004; 12: 556-561.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Adipositvävnadsspecifik ökning av angiotensinogenuttrycket och -utsöndringen hos den överviktiga (fa/fa) Zuckerråttan. Am J Physiol. 2002; 282: CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Adipose depot-specifik modulering av angiotensinogens genuttryck vid dietinducerad fetma. Am J Physiol. 2004; 286: CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Vävnadsspecifik näringsreglering av angiotensinogen i fettvävnad. Hypertension. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Genetisk variation på kromosom 1 i samband med variation i kroppsfettfördelning hos män. Circulation. 1995; 92: 1089-1093.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Kroppsfett, vilo- och ansträngningsblodtryck och angiotensinogen M235T-polymorfism: the heritage family study. Obes Res. 1999; 7: 423-430.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Angiotensinogen genpolymorfism nära transkriptionens startplats och blodtryck: roll av en T-till-C-övergång vid intron I. Hypertension. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Angiotensinogen genens promotorregionvariant modifierar förhållandet mellan kroppsstorlek och ambulansblodtryck vid hypertoni. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Genetisk variation i renin-angiotensinsystemet och bukfetma hos män: Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Angiotensinogen-genotyp, natriumreduktion, viktnedgång och förebyggande av hypertoni: Trials of Hypertension Prevention, fas II. Hypertension. 1998; 32: 393-401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. Renin och aldosteron är högre och den hyperinsulinemiska effekten av saltrestriktion större hos personer med kluster av riskfaktorer. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. Njuren, högt blodtryck och fetma. Hypertension. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regional sympatisk nervaktivitet och syreförbrukning hos överviktiga normotensiva människor. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptormedierad regional sympatisk nervaktivering av leptin. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Epoxy-keto derivat av linolsyra stimulerar aldosteronsekretion. Hypertension. 2004; 43: 358-363.LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Mänskliga adipocyter utsöndrar mineralokortikoidfrisättande faktorer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. Effekten av viktnedgång på blodtryck, reninaktivitet i plasma och aldosteronnivåer i plasma hos överviktiga patienter. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renin predicts diastolic blood pressure response to nonpharmacologic and pharmacologic therapy. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Viktminskning och farmakologisk behandling hos överviktiga hypertoniker. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Kroppsviktsreduktion, sympatisk nervtrafik och arteriell baroreflex hos överviktiga normotensiva människor. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Samband mellan ACE DD-genotyp och blodtryckskänslighet vid viktnedgång. Am Heart J. 2002; 144: 625-629.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertension. 2000; 35: 329-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tissue-specific response to interstitial angiotensin II in humans. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Regional adipositet och sjuklighet. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar