KLINISK FARMACOLOGI
Patienter med kronisk njursjukdom (CKD) på dialys behåller fosfor och kan utveckla hyperfosfatemi. Hög serumfosfor kan fällas ut i serumkalcium vilket resulterar i ektopisk förkalkning. När produkten av kalcium- och fosforkoncentrationerna i serum (Ca x P) överstiger 55 mg2/dL2 finns det en ökad risk för ektopisk förkalkning. Hyperfosfatemi spelar en roll i utvecklingen av sekundär hyperparatyreoidism vid njurinsufficiens.
Behandling av hyperfosfatemi innefattar minskning av intaget av fosfat via kosten, hämning av intestinal fosfatabsorption med fosfatbindare och avlägsnande av fosfat med dialys. Renagel som tas med måltider har visat sig minska serumfosforkoncentrationerna hos patienter med CKD som står på dialys.
Aktionsmekanism
Renagel innehåller sevelamerhydroklorid, en icke-absorberad bindande tvärbunden polymer. Den innehåller flera aminer som är separerade med ett kol från polymerens ryggrad. Dessa aminer finns i protonerad form i tarmen och interagerar med fosfatmolekyler genom jon- och vätebindning. Genom att binda fosfat i tarmkanalen och minska absorptionen sänker sevelamerhydroklorid fosfatkoncentrationen i serum.
Farmakodynamik
Förutom effekter på fosfatnivåerna i serum har sevelamerhydroklorid visat sig binda gallsyror in vitro och in vivo i försöksdjursmodeller. Bindning av gallsyror med jonbyteshartser är en väletablerad metod för att sänka kolesterolhalten i blodet. Eftersom sevelamer binder gallsyror kan det störa den normala fettabsorptionen och därmed minska absorptionen av fettlösliga vitaminer som A, D och K. I kliniska prövningar av sevelamerhydroklorid sjönk både det genomsnittliga totalkolesterolet och LDL-kolesterolet med 15-31 %. Denna effekt observeras efter 2 veckor. Triglycerider, HDL-kolesterol och albumin förändrades inte.
Farmakokinetik
En massbalansstudie med 14C-sevelamerhydroklorid hos 16 friska manliga och kvinnliga frivilliga visade att sevelamerhydroklorid inte absorberas systemiskt. Inga absorptionsstudier har utförts på patienter med njursjukdom.
Läkemedelsinteraktioner
In Vivo
Sevelamerkarbonat har undersökts i studier av läkemedelsinteraktioner hos människa (9,6 gram en gång dagligen i samband med en måltid) med warfarin och digoxin. Sevelamerhydroklorid, som innehåller samma aktiva del som sevelamerkarbonat, har studerats i humana läkemedelsinteraktionsstudier (2,4-2,8 gram enkeldos eller tre gånger dagligen i samband med måltider eller två gånger dagligen utan måltider) med ciprofloxacin, digoxin, enalapril, järn, metoprolol, mykofenolatmofetil och warfarin.
Koadministrerad engångsdos av 2,8 gram sevelamerhydroklorid i fastande tillstånd minskade biotillgängligheten av ciprofloxacin med cirka 50 % hos friska försökspersoner.
Genomgående administrering av sevelamer och mykofenolatmofetil hos vuxna och pediatriska patienter minskade medelvärdet av MPA Cmax och AUC0-12h med 36 % respektive 26 %.
Sevelamerkarbonat eller sevelamerhydroklorid förändrade inte farmakokinetiken av en engångsdos enalapril, digoxin, järn, metoprolol och warfarin när de administrerades tillsammans.
Under erfarenhet efter marknadsintroduktion har fall av ökade nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) rapporterats hos patienter som samadministrerat sevelamerhydroklorid och levotyroxin. Minskning av koncentrationerna av ciklosporin och takrolimus som leder till dosökningar har också rapporterats hos transplantationspatienter när de samadministrerats med sevelamerhydroklorid utan några kliniska konsekvenser (t.ex. avstötning av transplantat). Möjligheten till interaktion kan inte uteslutas med dessa läkemedel.
Kliniska studier
Förmågan hos Renagel att sänka serumfosfor hos CKD-patienter med dialys påvisades i sex kliniska studier: en dubbelblind placebokontrollerad 2-veckorsstudie (Renagel N=24); två öppna okontrollerade 8-veckorsstudier utan kontroll (Renagel N=220) och tre aktivt kontrollerade öppna studier med behandlingslängder från 8 till 52 veckor (Renagel N=256). Tre av de aktivt kontrollerade studierna beskrivs här. Den ena är en crossover-studie med två 8-veckorsperioder där Renagel jämförs med en aktiv kontroll. Den andra är en 52 veckors parallellstudie där Renagel jämförs med aktiv kontroll. Den tredje är en 12-veckors parallellstudie som jämför Renagel och aktiv-kontroll hos peritonealdialyspatienter.
Aktiv-kontroll, crossover-studie hos hemodialyspatienter
Åttiofyra CKD-patienter i hemodialys som var hyperfosfatematiska (serumfosfor > 6,0 mg/dL) efter en tvåveckors tvättperiod med fosfatbindemedel fick Renagel och aktiv-kontroll i åtta veckor vardera i slumpmässig ordning. Behandlingsperioderna skiljdes åt av en tvåveckorsperiod med fosfatbindemedel som tvättperiod. Patienterna började med behandlingen tre gånger per dag i samband med måltider. Under varje åttaveckors behandlingsperiod kunde dosen Renagel vid tre separata tidpunkter ökas med en kapsel eller tablett per måltid (3 per dag) för att kontrollera serumfosfor, och dosen aktiv kontroll kunde också ändras för att uppnå fosfatkontroll. Båda behandlingarna minskade signifikant det genomsnittliga serumfosforet med cirka 2 mg/dL (tabell 5).
Tabell 5. Medelvärdet av serumfosfor (mg/dL) vid baslinjen och slutpunkten
| Renagel® (N=81) |
Active-Control (N=83) |
|
| Baslinjen i slutet av utspädningen | 8.4 | 8.0 |
| Endpunkt | 6.4 | 5.9 |
| Förändring från baslinjen vid slutpunkten (95 % konfidensintervall) | -2,0* (-2,5, -1,5) |
-2,1* (-2,6, -1.7) |
| *p<0,0001, jämförelse inom behandlingsgruppen | ||
Svarsfördelningen visas i figur 2. Fördelningarna är likartade för sevelamerhydroklorid och aktiv kontroll. Medianresponsen är en minskning med cirka 2 mg/dL i båda grupperna. Ungefär 50 % av försökspersonerna har minskningar mellan 1 och 3 mg/dL.
Figur 2. Procentandel patienter (Y-axeln) som uppnår en fosforreduktion från baslinjen (mg/dL) som är minst lika stor som värdet på X-axeln.
Den genomsnittliga dagliga Renagel-dosen vid behandlingens slut var 4,9 g (intervallet 0,0 till 12,6 g).
Aktiv-kontroll, parallell studie hos hemodialyspatienter
Tvåhundra CKD-patienter på hemodialys som var hyperfosfatematiska (serumfosfor >5,5 mg/dL) efter en två veckors tvättperiod med fosfatbindemedel randomiserades till att få Renagel 800 mg tabletter (N=99) eller en aktiv-kontroll (N=101). De två behandlingarna gav liknande minskningar av serumfosfor. Vid vecka 52, med användning av last-observation-carried-forward, minskade Renagel och aktiv-kontroll båda signifikant det genomsnittliga serumfosforet (tabell 6).
Tabell 6. Medelvärde av serumfosfor (mg/dL) och jonprodukt vid baslinjen och förändring från baslinjen till behandlingens slut
| Renagel® (N=94) |
Aktiv-Control (N=98) |
||
| Fosfor | |||
| Baseline | 7.5 | 7,3 | |
| Förändring från baslinjen vid slutpunkten | -2,1 | -1,8 | |
| Ca x fosforjonprodukt | |||
| Baslinje | 70.5 | 68,4 | |
| Förändring från baslinjen vid slutpunkt | -19,4 | -14,2 |
Sextioen procent av Renagel-patienterna och 73 procent av kontrollpatienterna fullföljde hela 52 veckors behandling.
Figur 3, en plott av fosforförändringen från baslinjen för de som fullföljde behandlingen, illustrerar hållbarheten i svaret för de patienter som kan fortsätta med behandlingen.
Figur 3. Genomsnittlig fosforförändring från baslinjen för patienter som fullföljde 52 veckors behandling
Den genomsnittliga dagliga Renagel-dosen vid behandlingens slut var 6,5 g (intervallet 0,8 till 13 g).
Aktiv-kontroll, parallell studie hos peritonealdialyspatienter
Etthundrafyrtiotre patienter med peritonealdialys, som var hyperfosfatematiska (serumfosfor > 5,5 mg/dL) efter en två veckors tvättperiod med fosfatbindemedel, randomiserades till att få Renagel® (N=97) eller aktiv-kontroll (N=46) öppet under 12 veckor. Genomsnittlig daglig Renagel-dos vid behandlingens slut var 5,9 g (intervall 0,8 till 14,3 g). Det fanns statistiskt signifikanta förändringar i serumfosfor (p<0,001) för Renagel (-1,6 mg/dL från baslinjen på 7,5 mg/dL), liknande den aktiva-kontrollen.