Humant choriongonadotropin
Den mest studerade trophoblasthormonprodukten är hCG. Under graviditeten är detta glykoprotein kritiskt eftersom det räddar corpus luteum från involution och detta upprätthåller progesteronutsöndringen från ovariernas granulosaceller. Dess användbarhet som diagnostisk markör för graviditet beror på att det kan vara en av de tidigast utsöndrade produkterna från konceptus. Under graviditeten är placentaproduktionen av hCG som högst mellan den åttonde och tionde graviditetsveckan och tenderar att plana ut på en lägre nivå under resten av graviditeten.
Den enda definitivt kända funktionen för hCG är att stödja corpus luteum (CL), och tar över för LH ungefär den åttonde dagen efter ägglossningen, 1 dag efter implantationen, då b-hCG för första gången kan påvisas i moderns blod. Vid 8-cellsstadiet har hCG påvisats i embryot med molekylärbiologiska tekniker.
Implantationen sker 5-6 dagar efter ägglossningen och hCG måste förekomma senast 10 dagar efter ägglossningen (4 dagar efter ägglossningen) för att rädda corpus luteum. Därför bör Blastocyst implantera inom ett smalt tidsfönster. HCG-stimuleringen av CL har en daglig sekretion av 25 mg P och 0,5 mg E2. hCG-genuttryck finns både i cytotrophoblast och syncytiotrophoblast, men det syntetiseras huvudsakligen i syncytiotrophoblast. Den cirkulerande hCG-koncentrationen hos modern är cirka 100 IE/L vid tidpunkten för den förväntade men uteblivna menstruationen. En maximal nivå på cirka 100 000 IE/L i den maternella cirkulationen uppnås vid 8-10 graviditetsveckor. Det finns två kliniska tillstånd där hCG-titer i blodet är särskilt användbara: Trophoblastisk sjukdom och ektopiska graviditeter. Trophoblastisk sjukdom kännetecknas av mycket höga b-hCG-nivåer (3-100 gånger högre än vid normal graviditet). Ektopisk produktion av a- och b-hCG av icke-trofoblastiska tumörer är sällsynt, men förekommer.
Det humana placentala laktogenet (hPL) utsöndras i första hand i den maternella cirkulationen, de flesta av dess funktioner sker på verkningsställen i maternella vävnader. Human placental laktogen tros vara ansvarig för den markanta ökningen av koncentrationerna av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) i mammans plasma när graviditeten närmar sig terminen. Laktogen från mänsklig placenta utövar metaboliska effekter under graviditeten via IGF-I. Det är förknippat med insulinresistens, ökar insulinsekretionen vilket stimulerar lipolys, ökar cirkulerande fria fettsyror och hämmar glukoneogenesen; i själva verket motverkar det insulinverkan, inducerar glukosintolerans samt lipolys och proteolys i det maternella systemet. Därför betonas i klinisk praxis betydelsen av universell screening för onormalt blodsocker i början av tredje trimestern.
I fostret regleras kalciumkoncentrationerna av förflyttningen av kalcium, genom placenta, från det maternella området. För att upprätthålla fostrets bentillväxt genomgår det maternella kompartmentet justeringar som ger en nettoöverföring av tillräckligt mycket kalcium till fostret. Förändringar i det maternella kompartmentet som möjliggör kalciumackumulering innefattar ökningar av moderns kostintag, ökningar av moderns D3-nivåer och ökningar av parathormonnivåerna.
Progesterontillskott under graviditeten: En immunologisk terapi
Det finns flera studier för att förstå upprätthållandet av graviditet genom progesteron. Progesteron har visat sig öka de cytokiner som produceras av Th2-celler som dominerar över de som produceras av Th1-celler, vilket leder till att graviditeten upprätthålls. Th2-celler dominerar i decidua under tidig graviditet hos människor. De Th2-deriverade cytokinerna, IL-4 och IL-6, inducerar frisättning av hCG från trophoblaster och hCG stimulerar progesteronproduktionen från corpus luteum under graviditeten. Progesteron har visat sig stimulera utsöndringen av Th2-cytokiner och minska utsöndringen av Th1-cytokiner. Upprätthållandet av graviditeten har således tillskrivits cytokiner av Th2-typ. Denna roll i kontrollen av immun- och endokrinsystemet som främjar trophoblasternas funktion på implantationsplatsen verkar intressant.4 Användningen av gestagen vid hotande abort är kontroversiell.5
Progesteron vid återkommande missfall
Progesteron har använts i flera år redan innan det fanns kunskap om progesterons immunmodulerande egenskaper. Sedan dess har studier av varierande kvalitet genomförts för att bevisa fördelarna med tillskott av gestagen hos drabbade kvinnor. En studie på 146 kvinnor som presenterade sig med mild eller måttlig vaginal blödning under graviditetens första trimester randomiserades till att få oralt dydrogesteron (10 mg b.i.d.) (n=86) eller ingen behandling (n=60). Dydrogesteronet fortsatte till 1 vecka efter att blödningen hade upphört. Förekomsten av missfall var signifikant lägre i dydrogesterongruppen än i den obehandlade gruppen (17,5 % vs. 25 %; P<0,05).6 Majoriteten av de citerade kliniska studierna visade en tendens till förbättrade graviditeter och ökat antal levande födslar i gruppen som behandlades med gestagener, men tyvärr hade många studier en dålig utformning och metodiska svagheter.7 Flera studier har visat att stödjande behandling i tidig graviditet är förknippad med en signifikant gynnsam effekt på graviditetens utgång. Kvinnor med annars oförklarlig återkommande graviditetsförlust bör rådfrågas om möjligheten till en lyckad graviditet utan någon behandling förutom stödbehandling som folsyra eller vitamintillskott.7,8 Administreringsvägen för gestagen finns i olika formuleringar, men det rekommenderas generellt att man uteslutande använder gestagen utan någon (anti-) androgen eller (anti-) östrogen effekt. Gestagentillskott finns som vaginala suppositorier (0,4 g/dag, helst på kvällen eftersom naturligt progesteron kan orsaka trötthet), intramuskulär injektion (250 mg hydroxiprogesteron varje vecka) eller oralt intag (t.ex. 10 mg dydrogesteron, stereoisomer av naturligt progesteron.9
Progesterontillskott efter assisterad reproduktionsteknik
Användningen av progesterontillskott i ART-cykler har blivit tydligare.10 Varaktigheten av progesterontillskott efter reproduktionsteknik (ART) har studerats i en retrospektiv kohortstudie. Den ena gruppen fick progesterontillskott under graviditetens första trimester (första trimesterprotokollet) fram till 12 veckor och den andra gruppen fick progesteronet avbrutet efter ett positivt beta hCG-test 2 veckor efter återfödning (lutealprotokollet). En liknande andel kliniska graviditeter inträffade vid 7 veckor (81,8 % i lutealprotokollet jämfört med 85,8 % i första trimesterprotokollet) och för levande födslar (76,8 % i lutealprotokollet jämfört med 75,0 % i första trimesterprotokollet). Det fanns en trend mot en högre andel graviditetsförluster efter 7 veckor i första trimesterprotokollgruppen inträffade (15,5 % vs. 4,4 %), vilket tyder på att progesterontillskott i första trimestern kan stödja tidig graviditet till och med 7 veckor genom att fördröja missfall, men att det inte förbättrar antalet levande födslar. Det finns randomiserade studier som stöder rutinmässig användning av lutealstöd i ART-cykler som använder GnRH-agonister eller antagonister. Femtionio studier ingick i en genomgång för att utvärdera stöd i lutealfasen med hCG jämfört med placebo eller ingen behandling, när det gäller ökad andel pågående graviditeter. Lutealfasstöd med hCG eller progesteron efter assisterad befruktning resulterar i en ökad graviditetsfrekvens. HCG ger inte bättre resultat än progesteron och är förknippat med en större risk för OHSS när det används tillsammans med GnRHa. Den optimala vägen för progesteronadministrering har ännu inte fastställts.11 En genomgång visade en signifikant effekt till förmån för progesteron för stöd i lutealfasen, vilket gynnade syntetiskt progesteron framför mikroniserat progesteron.12
Förebyggande av återkommande för tidig förlossning med 17 alfa-hydroxyprogesteronkaproat
För tidig förlossning bör föregripas och förebyggas för att minska den perinatala morbiditeten och mortaliteten. De kvinnor som tidigare har haft en spontan prematur förlossning löper en kraftigt ökad risk för prematur förlossning i efterföljande graviditeter. Resultaten av flera små studier har antytt att 17 alfa-hydroxyprogesteronkaproat (17P) kan minska risken för prematur förlossning. En dubbelblind, placebokontrollerad studie med gravida kvinnor med en dokumenterad historia av spontan för tidig förlossning genomfördes.13 Totalt 19 kliniska centra togs ut till studien och gravida kvinnor i 16 till 20 veckors graviditet inkluderades och tilldelades slumpmässigt av ett centralt datacenter, i ett 2:1-förhållande, för att få antingen veckovisa injektioner av 250 mg 17P eller veckovisa injektioner av en inert oljeslacebo; injektionerna fortsatte till förlossning eller till 36 veckors graviditet. Behandling med 17P minskade signifikant risken för förlossning vid mindre än 37 graviditetsveckor som var 36,3 procent i progesterongruppen jämfört med 54,9 procent i placebogruppen; relativ risk, förlossning vid mindre än 35 graviditetsveckor var 20,6 procent jämfört med 30,7 procent; och förlossning vid mindre än 32 graviditetsveckor var 11,4 procent jämfört med 19,6 procent. Incidensen av nekrotiserande enterokolit, intraventrikulär blödning hos spädbarn till kvinnor som behandlades med 17P hade signifikant lägre frekvens av och behov av extra syrgas. I studien drogs därför slutsatsen att veckovisa injektioner av 17P resulterade i en betydande minskning av frekvensen av återkommande prematur förlossning bland kvinnor som hade särskilt hög risk för prematur förlossning och minskade sannolikheten för flera komplikationer hos deras spädbarn. En dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie rapporterade lägre förlossningsfrekvens vid användning av antingen intramuskulärt 17 alfa-hydroxyprogesteronkaproat (17P) eller intravaginala mikroniserade progesteronsuppositorier hos kvinnor med risk för för tidig förlossning.14 Halveringstiden för 17P uppskattades till cirka 7,8 dagar. Administrationsvägen spelar en viktig roll för läkemedlets säkerhets- och effektivitetsprofil. Oralt progesteron har inte använts för att förebygga för tidig förlossning på grund av dess förstapassade levermetabolism, och det saknas data om effekt, hög biverkningsprofil och på grund av den extrema variabiliteten i plasmakoncentrationerna. Vaginal administrering av progesteron undviker first-pass hepatisk metabolism och är förknippad med snabb absorption, hög biotillgänglighet och lokala endometriella effekter.15 Vaginal väg ger ingen lokal smärta och få biverkningar, den är förknippad med varierande blodkoncentrationer.16 För att studera effektiviteten av progesteron för underhållsbehandling av tokolytisk terapi efter hotande förlossning gjordes en randomiserad kontrollerad studie.17 Studien omfattade 70 kvinnor som presenterade symtom på hotande förtidsarbete, som efter stopp av livmoderaktivitet sedan randomiserades till progesteronbehandling eller ingen behandling och syftet med denna studie var att fastställa om tillägg av vaginalt progesteron efter inhibering av förtidsarbete är associerat med en ökad latenstid och en minskad återkommande förtidsarbete. Behandlingsgruppen fick progesteronpiller (400 mg) dagligen fram till förlossningen och kontrollgruppen fick ingen behandling. I studien drogs slutsatsen att användningen av vaginalt progesteron suppositorium efter framgångsrik parenteral tokolys var förknippad med en längre latenstid före förlossning, men att det inte lyckades minska incidensen av återinläggning på grund av för tidig förlossning. Dydrogesterontillskott hos kvinnor med hotande hade för tidig förlossning effekten på cytokinprofilen, hormonprofilen och progesteroninducerad blockeringsfaktor.18
En studie på åttiotre kvinnor med symtom på hotande för tidig förlossning randomiserades antingen till undersökningsgrupper som fick tokolysbehandling i kombination med intravaginalt mikroniserat naturligt progesteron (200 mg dagligen) eller till en kontrollgrupp som endast fick tokolys. Behandling med mikroniserat naturligt progesteron resulterade i en förlängd latenstid på 32,1±17,8 jämfört med 21,2±16,3 dagar i kontrollgruppen och tyngre födelsevikter på 2 982,8±697,8 g jämfört med 2 585,3±746,6 g.19
Estradioltillskott under lutealfasen av in vitro fertiliseringscykler
En prospektiv randomiserad studie gjordes för att hitta den optimala dosen av östradiol (E2) för stöd i lutealfasen genom att lägga till olika doser av E2 till progesteron (P) för stöd i lutealfasen hos patienter som genomgick långa GnRH-agonistbehandlingar vid in vitro fertilisering (IVF).20 Tvåhundra och åttiofem kvinnor som genomgick IVF-behandling med ett långt GnRH-agonistprotokoll randomiserades prospektivt i tre grupper. Grupp 1 (n=95) fick P och 2 mg E2, grupp 2 (n=95) fick P och 4 mg E2 och grupp 3 (n=95) fick P och 6 mg E2 som lutealfasstöd. Det primära utfallet var den kliniska graviditetsfrekvensen (PR). De sekundära variablerna av intresse var implantationskvot (IR), abortkvot och flerfaldig PR. Den kliniska PR var 31,6 %, 40 % respektive 32 % i grupperna 1, 2 och 3 och skillnaderna mellan grupperna var inte statistiskt signifikanta. Missfallsfrekvensen var dock signifikant lägre i grupp 2 (2,6 %) än i grupp 1 (20 %) men var inte signifikant lägre än i grupp 3 (9,6 %). I studien drogs slutsatsen att i lutealfasen skapar tillägg av 2, 4 eller 6 mg oral E2 till P ingen statistisk skillnad när det gäller graviditetsfrekvensen. Däremot fann man en signifikant högre abortfrekvens när 2 mg E2 användes. Därför kan man i stöd i lutealfasen överväga att ge 4 mg oralt östradiol utöver progesteron för att minska abortfrekvensen. Det krävs fortfarande mer forskning om identifiering av riskgrupp, optimal gestationsålder vid initiering, administreringssätt, progesterondos och säkerhet på lång sikt.
Thyroidstörningar
Detta har en stor inverkan på fertiliteten. Könshormonbindande globulin (SHBG) förändras vid hypertyreoidism och hypotyreoidism. Det förändrar också prolaktin-, gonadotropinfrisättande hormon- och könssteroidserumnivåerna. Det kan också ha en direkt effekt på oocyter, eftersom det är känt att specifika bindningsställen för tyroxin finns på oocyter från mus och människa. Det finns också ett samband mellan sköldkörteldysfunktion hos kvinnor och sjuklighet och resultat under graviditeten. Hos män orsakar hypertyreos en minskad rörlighet hos spermier. Antalet morfologiskt onormala spermier ökar vid hypotyreos. Det har visat sig att när eutyreos återställs förbättras eller normaliseras båda abnormaliteterna. Hos kvinnor är de förändringar i fertiliteten som orsakas av sköldkörtelrubbningar mer komplexa. Hyper- och hypotyreos är de viktigaste sköldkörtelsjukdomarna som har en negativ effekt på den kvinnliga reproduktionen och orsakar menstruationsstörningar – främst hypomenorré och polymenorré vid hypertyreos och oligomenorré vid hypotyreos. Alla faktorer kan vara kopplade till förändringar i ämnesomsättningen. Adekvata nivåer av cirkulerande sköldkörtelhormoner är av primär betydelse för normal reproduktiv funktion.21
Kontrollerad hyperstimulering av äggstockarna leder till ökningar av östradiol, vilket i sin tur kan ha en negativ effekt på sköldkörtelhormoner och TSH. Hyperstimulering av äggstockarna kan bli allvarlig när autoimmun sköldkörtelsjukdom föreligger, beroende på redan existerande sköldkörtelavvikelser. Autoimmun sköldkörtelsjukdom förekommer hos 5-20 % av oselekterade gravida kvinnor. Isolerad hypotyroxinemi har beskrivits i cirka 2 % av graviditeterna, utan serum-TSH-förhöjning och i avsaknad av autoantikroppar mot sköldkörteln. Det finns ett samband med ökad frekvens av spontan abort, för tidig förlossning och/eller låg födelsevikt, fetalt lidande under förlossningen, och kanske graviditetsinducerad hypertoni och placentaavbrott vid uppenbar hypotyreoidism. Alla antithyreoidala läkemedel passerar placenta och kan potentiellt påverka fostrets sköldkörtelfunktion.22
Thyreoidala störningar är vanliga hos kvinnor under graviditeten. Om de inte behandlas är både hypotyreos och hypertyreos förknippade med negativa effekter på graviditet och fosterutfall. Det är viktigt att korrekt identifiera dessa störningar och behandla dem på lämpligt sätt för att förhindra graviditetsrelaterade komplikationer. Indikativ behandling är levotyroxin för hypotyreoidism och thioamider är den bästa behandlingen för hypertyreoidism; tyreoidektomi kan vara indicerat i utvalda fall.23,24 Cochrane-granskning av tre RCT med 314 kvinnor visade i en studie med 115 kvinnor att behandling med levotyroxin för att behandla gravida eutyreoida kvinnor med tyreoideaperoxidas-antikroppar inte visade sig minska preeklampsi, men att det fanns en signifikant minskning av för tidig födsel med 72 %. I en studie med 30 hypotyreösa kvinnor jämfördes levotyroxin-doserna, men endast biokemiska resultat rapporterades. I en studie med 169 kvinnor jämfördes spårämnet selenomethionin (selen) med placebo och inga signifikanta skillnader sågs för vare sig preeklampsi eller för tidig födsel. Ingen av de tre prövningarna rapporterade om förseningar i den neurologiska utvecklingen hos barn.25