– För behandling av postmenopausala symtom bör HRT endast sättas in vid symtom som negativt påverkar livskvaliteten. I alla fall bör en noggrann bedömning av riskerna och fördelarna göras minst en gång om året och HRT bör endast fortsätta så länge som fördelarna överväger riskerna.
– Evidensen om riskerna med HRT vid behandling av för tidig menopaus är begränsad. På grund av den låga nivån på den absoluta risken hos yngre kvinnor kan dock balansen mellan nytta och risker för dessa kvinnor vara mer gynnsam än hos äldre kvinnor.
Medicinsk undersökning/uppföljning
För att påbörja eller återuppta HRT bör en fullständig personlig och familjär sjukdomshistoria tas. Fysisk undersökning (inklusive bäcken- och bröstundersökning) bör vägledas av denna och av kontraindikationer och varningar för användning. Under behandlingen rekommenderas periodiska kontroller med en frekvens och karaktär som är anpassad till den enskilda kvinnan. Kvinnor bör informeras om vilka förändringar i brösten som bör rapporteras till läkare eller sjuksköterska (se ”Bröstcancer” nedan). Undersökningar, inklusive mammografi, ska utföras i enlighet med för närvarande accepterad screeningpraxis, anpassad till individens kliniska behov.
I händelse av vaginala infektioner ska dessa behandlas innan behandling med Ovestin Cream påbörjas.
Tillstånd som kräver övervakning
– Om något av följande tillstånd föreligger, har förekommit tidigare och/eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noga. Man bör ta hänsyn till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras under behandling med Ovestin Cream, i synnerhet:
– Leiomyom (livmoderfibroider) eller endometrios
– Anamnes eller riskfaktorer för tromboemboliska sjukdomar (se nedan)
– Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex.t.ex. ärftlighet av första graden för bröstcancer
– Hypertoni
– Leversjukdomar (t.ex. leveradenom)
– Diabetes mellitus med eller utan vaskulär inblandning
– Cholelithiasis
– Migrän eller (allvarlig) huvudvärk
– Systemisk lupus erythematosus.
– En historia av endometriehyperplasi (se nedan)
– Epilepsi
– Astma
– Otoskleros
Rsaker till omedelbar avbrytande av behandlingen:
Terapin ska avbrytas om en kontraindikation upptäcks och i följande situationer:
– Gulsot eller försämrad leverfunktion
– Betydande ökning av blodtrycket
– Ny debut av huvudvärk av migrän-typ
– Graviditet
Endometriehyperplasi
– Hos kvinnor med intakt livmoder ökar risken för endometriehyperplasi och karcinom när systemiska östrogener administreras ensamma under längre perioder.
– För Ovestin vaginalkräm och pessar förblir den systemiska exponeringen av estriol nära det normala postmenopausala intervallet när det används i en administrering två gånger i veckan, det rekommenderas inte att lägga till en progestagen.
– Endometriell säkerhet vid långvarig (mer än ett år) eller upprepad användning av lokala vaginalt administrerade östrogener är osäker. Om behandlingen upprepas bör den därför ses över minst en gång per år.
– Ohejdad östrogen-stimulering kan leda till premalign omvandling i de kvarvarande fynden av endometrios. Därför rekommenderas försiktighet vid användning av denna produkt hos kvinnor som har genomgått hysterektomi på grund av endometrios, särskilt om de är kända för att ha kvarvarande endometrios.
– Om blödning eller spotting uppträder vid någon tidpunkt under behandlingen ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriell malignitet.
– För att förhindra endometriell stimulering bör den dagliga dosen inte överstiga 1 applikation (0,5 mg estriol) och denna maximala dos bör inte heller användas längre än flera veckor (högst 4 veckor). En epidemiologisk studie har visat att långtidsbehandling med låga doser av oralt estriol, men inte vaginalt estriol, kan öka risken för endometriecancer. Denna risk ökade med behandlingens längd och försvann inom ett år efter att behandlingen avslutats. Den ökade risken gällde främst mindre invasiva och högdifferentierade tumörer.
De följande riskerna har förknippats med systemisk HRT och gäller i mindre utsträckning för Ovestin vaginalkräm och pessar av vilka den systemiska exponeringen för estriol förblir inom det normala postmenopausala intervallet när de används vid en administrering två gånger i veckan. De bör dock övervägas vid långvarig eller upprepad användning av denna produkt.
Bröstcancer
Epidemiologiska bevis från en stor metaanalys tyder inte på någon ökning av risken för bröstcancer hos kvinnor utan anamnes på bröstcancer som tar låga doser vaginalt applicerade östrogener. Det är okänt om lågdos vaginala östrogener stimulerar återfall av bröstcancer.
HRT, särskilt östrogen-progestagen kombinerad behandling, ökar tätheten på mammografiska bilder vilket kan påverka den radiologiska upptäckten av bröstcancer negativt. Kliniska studier rapporterade att sannolikheten för att utveckla ökad mammografisk täthet var lägre hos personer som behandlades med estriol än hos personer som behandlades med andra östrogener.
Det är okänt om Ovestin medför samma risk. I flera befolkningsbaserade fall-kontrollstudier visade sig estriol inte vara förknippat med en ökad risk för bröstcancer, till skillnad från andra östrogener. De kliniska konsekvenserna av dessa resultat är dock ännu okända. Därför är det viktigt att risken att få diagnosen bröstcancer diskuteras med patienten och vägs mot de kända fördelarna med HRT.
Äggstockscancer
Äggstockscancer är mycket ovanligare än bröstcancer.
Epidemiologiska bevis från en stor metaanalys tyder på en något ökad risk hos kvinnor som tar systemisk HRT med enbart östrogener, som blir tydlig inom fem år efter användning och minskar med tiden efter att man slutat.
Venös tromboembolism
– Systemisk HRT är förknippad med en högre relativ risk att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer sannolik under det första året av HRT än senare.
– Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3).
– Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar en personlig historia eller familjehistoria, svår fetma (BMI > 30 kg/m2) och systemisk lupus erythematosus (SLE). Det finns ingen konsensus om åderbråckens eventuella roll vid VTE.
– Liksom för alla postoperativa patienter måste profylaktiska åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter en operation. Om långvarig immobilisering ska följa på elektiv kirurgi rekommenderas att man tillfälligt slutar med HRT 4 till 6 veckor tidigare. Behandlingen bör inte återupptas förrän kvinnan är helt mobiliserad.
– Hos kvinnor som inte har någon personlig historia av VTE men som har en första gradens släkting med en historia av trombos i unga år kan screening erbjudas efter noggrann rådgivning om dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras genom screening). Om en trombofil defekt identifieras som segregerar med trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är ”allvarlig” (t.ex. antitrombin-, protein S- eller protein C-brist eller en kombination av defekter) är HRT kontraindicerat.
– Kvinnor som redan står på kronisk antikoagulantiabehandling måste noga överväga nyttorisken med användning av HRT.
– Om VTE utvecklas efter att behandlingen har inletts ska läkemedlet avbrytas. Patienterna ska informeras om att kontakta sin läkare omedelbart när de känner till ett potentiellt tromboemboliskt symtom (t.ex. smärtsam svullnad i ett ben, plötslig smärta i bröstet, dyspné).
Koronär artärsjukdom (CAD)
Östrogen-only
Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för CAD hos hysterektomerade kvinnor som använde sig av systemisk östrogen-only-terapi.
Ischemisk stroke
Systemisk östrogen-only-terapi är förknippade med en upp till 1,5-faldig ökning av risken för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid sedan menopausen. Eftersom grundrisken för stroke är starkt åldersberoende kommer dock den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.8).
Andra tillstånd
– Östrogener kan orsaka vätskeretention och därför bör patienter med hjärt- eller njurfunktionsstörningar observeras noggrant. Patienter med terminal njurinsufficiens bör observeras noga, eftersom det förväntas att nivån av cirkulerande aktiva substanser i Ovestin Cream ökar.
– Kvinnor med befintlig hypertriglyceridemi bör följas noga under östrogenersättning eller hormonersättningsterapi, eftersom sällsynta fall av stora ökningar av plasmatriglycerider som leder till pankreatit har rapporterats med östrogenbehandling i detta tillstånd.
– Östrogener ökar det sköldkörtelbindande globulinet (TBG), vilket leder till ökat cirkulerande totalt sköldkörtelhormon, mätt med proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (genom kolonn eller genom radioimmunoassay) eller T3-nivåer (genom radioimmunoassay). Upptaget av T3-harts minskar, vilket återspeglar det förhöjda TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Andra bindningsproteiner kan vara förhöjda i serum, dvs. kortikoidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Koncentrationerna av fria eller biologiskt aktiva hormoner är oförändrade. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
– HRT-användning förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis för ökad risk för sannolik demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.
– Ovestin-kräm innehåller cetylalkohol och stearylalkohol. Detta kan orsaka lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit).
Genomgående användning av Hepatit C-läkemedel
– Under kliniska prövningar med kombinationsläkemedelsregimen ombitasvir hydrat/paritaprevir hydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir var ALT-förhöjningar till mer än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) signifikant vanligare hos kvinnliga försökspersoner som använde etinylöstradiolinnehållande läkemedel. Kvinnor som använde andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol, estriol och konjugerade östrogener, hade en frekvens av ALT-förhöjning som var likartad med de som inte fick några östrogener; på grund av det begränsade antalet försökspersoner som tog dessa andra östrogener är dock försiktighet befogad vid samtidig administrering med kombinationsläkemedelsbehandlingen ombitasvir hydrat/paritaprevir hydrat/ritonavir med eller utan dasabuvir. (Se avsnitt 4.5.)