Attai har en frysbox med E. coli, Enterococcus och Pseudomonas – tre av de sex patogener som tillsammans orsakar de flesta sjukhusförvärvade infektioner. För att se om Strathdee och jag hade hittat något användbart skulle hon ställa de okända fagerna i våra slamprover mot dessa bakterievärldens tungviktare. Iförd labbrock, skyddsglasögon och handskar ställde hon en skål med näringsrik gelé på en skivspelare och virvlade den sedan, i en process som liknade att belägga en stekpanna med olja, för att fördela ett lager av sjukdomsalstrande E. coli. På andra ställen sögs våra prover genom ett filter med porer som var tillräckligt små för att avlägsna alla bakterier och bara lämna kvar fagerna. Den tidigare grumliga vätskan kom ut kristallklar – den såg tillräckligt bra ut för att drickas. ”Jag kan inte låta dig göra det”, sa Attai med ett nervöst skratt. Hon lät mig dock dra upp fagproverna i en spruta och spruta en serie identiska droppar på bakteriefilmen.
Om inget av de fag som vi hade hittat kunde angripa just de här bakterierna skulle de sjukdomsalstrande mikroberna fortsätta att växa ostört. Men om vätskan innehöll en enda fage som passade till just denna värd, skulle denna fage binda till bakteriens cellmembran och föra in sitt genom i det vätskefyllda inre. Väl inne i en E. coli-cell skulle fagen ta över och efterlikna och utnyttja bakteriens egna signalvägar för att tvinga cellens proteintillverkningsmaskineri att i stället börja skriva ut kopia efter kopia av fagens arvsmassa. Så småningom skulle E. coli-cellen bli så full av fagkopior att den skulle brista och släppa ut en hord av fager redo att invadera nästa bakteriecell. Vi skulle veta inom en dag eller två om vårt fage hade lyckats genom att se en cirkel av döda mikrober som punkterar det tjocka lagret av E. coli.
Tvärs över campuset vid U.C. San Diego från IPATH ligger kontoret för Saima Aslam, en transplantationsspecialist som troligen har blivit den ledande läkaren för fagterapi i Förenta staterna, efter att ha behandlat tio patienter, med fler väntande, och som har varit rådgivare i ett antal andra fall runt om i landet. Hon kom till fagerna på ett omvägar sätt: transplantationer kräver immunosuppression, vilket gör hennes patienter sårbara för sjukhusförvärvade infektioner som i allt högre grad är antibiotikaresistenta.
I väntrummet den dag jag besökte henne fanns en man i början av åttioårsåldern som hette Napoleon Del Fierro, en pensionerad elektriker, ursprungligen från Filippinerna, som hade tjänstgjort i den amerikanska flottan. Han var där tillsammans med sin fru Violeta, en före detta sjuksköterska, och deras son Dino, en barntandläkare. Medan han vilade huvudet i handen för att sova och ibland blinkade långsamt med ögonen, berättade hans familj och Aslam för mig om hans fall. För några år sedan, efter att ha lidit av hjärtsvikt i nästan ett decennium, hade han fått en pump implanterad precis under bröstbenet för att ta över arbetet med att cirkulera blodet i kroppen. Nästan omedelbart hade området blivit infekterat av Pseudomonas. ”Pumpen är så infekterad att den eroderar benet, så han har ett par hål där det hela tiden kommer ut pus”, säger Aslam. ”Infektionen är ett slemlager på apparaten – vi kallar det biofilm – och hans immunförsvar och antibiotika kan inte komma åt det.” Pumpen kunde inte bytas ut – del Fierro skulle inte överleva den operation som krävs för att ta bort något som är så djupt inbäddat – och därför pyrde infektionen bara, med bakterier som slogs ut i hans blodomlopp och ibland skickade honom i septisk chock.
Violeta hade läst om Tom Pattersons fall i tidskriften People; Napoleons dotter Divina skrev ett av de hundratals vädjande e-postmeddelanden som Strathdee rutinmässigt tar emot och skickar vidare till Aslam. När jag träffade Del Fierro var det fyra månader sedan han hade genomgått sin första omgång av fagterapi: en kirurg hade öppnat upp honom, avlägsnat pus och död vävnad och applicerat fagter direkt på anordningen; sedan fick han ytterligare doser av fagter, i kombination med antibiotika, intravenöst under sex veckor. ”Han såg bra ut – allt var bra”, sade Aslam. ”Jag trodde verkligen att vi hade utrotat hans infektion.” Men så snart hon slutade med hans antibiotikados kom infektionen tillbaka. Aslam erkände att hon var ”mycket, mycket besviken”. Ändå berättade hon för familjen att hon just hade hört att forskarna hade hittat ett par fager som var mycket aktiva mot hans Pseudomonas, och att hon höll på att förbereda pappersarbetet för att få F.D.A.:s godkännande för ytterligare en omgång.
Senare, när familjen hade åkt, berättade Aslam för mig att hon försökte hålla deras och sina egna förväntningar nere. ”Du vet, han är åttiotre, han har en anordning i hjärtat, han har en mycket läkemedelsresistent infektion, han har redan misslyckats med en behandling”, sade hon. ”Men jag hoppas att den botar honom. Jag vill bota honom.”
Den spänning som skapas av framgångshistorier som Pattersons är i sig själv smittsam. Men Aslam förklarade att fagterapi fortfarande är långt ifrån att bli en standardbehandling. Eftersom fagcocktails klassas som experimentella läkemedel krävs det för varje patient ett undantag från F.D.A. och ett godkännande från granskningsnämnden vid den medicinska inrättning som är inblandad, och sjukförsäkringen täcker inte någon av kostnaderna. Trots ett överflöd av inspirerande fallstudier har det inte gjorts några bra kliniska prövningar av fager, vilket är nästa steg innan det kan bli en del av den medicinska standardvården. ”Det är otroligt lovande, och vi har haft några fantastiska resultat”, säger Aslam. ”Men varje gång jag gör det här känns det som om jag har tio andra frågor – kanske borde jag göra på det här eller det här sättet?”
Hon oroade sig för att den dos som inledningsvis applicerades på Del Fierros hjärtpump inte hade varit tillräckligt hög, men forskningen för att fastställa den rätta dosen har ännu inte gjorts. Det är också möjligt att biofilmer som den på hans apparat inte lämpar sig för fagbehandling. De är anaeroba och består av polysackarider, och vissa forskare tror att miljöer med mycket socker och utan syre kan leda till att fagerna förlorar sin dödande förmåga och blir mer ”tempererade” och samexisterar i harmoni med sina bakteriella värdar. Å andra sidan tycks laboratoriestudier visa att vissa fager frigör enzymer som kan hjälpa dem att tränga igenom biofilmer.
Ett av Strathdees och Schooleys mål med IPATH har varit att genomföra den första kliniska prövningen av intravenös fagterapi, med cystisk-fibros-patienter. De hoppas kunna fastställa grundläggande terapeutiska principer: den bästa dosen och det bästa sättet att administrera den, hur fagerna interagerar med en bakteriell värd i människokroppen och vilka biverkningar som kan uppstå. Schooleys största utmaning har varit att säkra tillgången på fager. ”Vi kunde ha börjat för två och ett halvt år sedan om vi hade haft en fagkälla”, säger han. Pandemin har försenat försöket ytterligare. Under tiden erbjuder en handfull laboratorier och små nystartade företag frivilligt sin tid och sina fagerbibliotek för att hjälpa Aslam och andra att behandla sjuka patienter; att hitta en institution eller ett företag som är villiga och kapabla att investera i de grundläggande kliniska försök som behövs för att lära sig hur fager fungerar har varit nästintill omöjligt.
Forest Rohwer, en mikrobiell ekolog vid San Diego State University, pekade på ett mer grundläggande problem. I ett dynamiskt ekosystem, oavsett om det är ett korallrev eller våra kroppar, är fiender och vänner snarare situationsbundna än statiska. Faktum är att fagvirus är ansvariga för att skapa majoriteten av patogena bakterier i första hand, tack vare sin förmåga att flytta gener. En E. coli-bakterie är vanligtvis ofarlig tills den får virulensgener från en invaderande tempererad fage. Ett kolerautbrott utlöses av fager och stoppas av dem: en sorts fager skänker en virulensgen till kolerabakterier, vilket får dem att utvidga sitt utbredningsområde, men en annan sorts fager kapar dessa nya sårbara patogena bakterier för att göra kopior av sig själva. Sjuka eller friska människor är bara en bieffekt. Även om Rohwer är entusiastisk över fagens terapeutiska möjligheter – hans labb har renat en del av Tom Pattersons fagcocktail – oroar han sig för att våra ambitioner att manipulera ett helt ekosystem i människokroppen kan gå för långt och att de oavsiktliga konsekvenserna kan bli lika ovälkomna som de sjukdomsalstrande bakterierna själva. ”De kan döda dig utan problem”, säger han. ”Om du får fel fager och rätt bakterier är du död.”
Fagterapi fortsätter därför att vara en boutique-affär – bara några få patienter, var och en behandlad med en personlig fagecocktail som hämtas från mögliga auberginer, avloppsbrunnar och grisfarmer. Det är också en svårighet: de fager som Strathdee och jag samlade in vid Batiquitos Lagoon visade sig tyvärr inte passa bra för Joseph Bunevacz infektion.
I mitten av januari började Napoleon Del Fierro få en injektion av fager två gånger om dagen genom en port i armen. Det fanns fyra fager i hans dos, alla isolerade från reningsverk för avloppsvatten i närheten av Walter Reed Army Institute of Research, som förberedde behandlingen. När jag besökte honom i slutet av månaden låg han och sov efter en stor morgon: han hade ätit upp en frukost med havregrynsgröt och lyckades ta sig upp ur sängen för första gången på två veckor. ”Han satt upp”, sa Violeta. ”Jag hoppas att det är början.” Vi satt tillsammans vid hans säng medan Violeta berättade hur de träffades, hemma i Manila; hans bror lånade hennes systers läroböcker efter skolan. En sjuksköterska kom in och medan hon ordnade om hans filtar för att stoppa in honom mer bekvämt, gav hon oss de goda nyheterna att Del Fierros senaste provresultat just hade kommit tillbaka och visade betydligt lägre nivåer av Pseudomonas.
Den 10 februari beslutade det medicinska teamet att Del Fierro var tillräckligt frisk för att fortsätta behandlingen hemifrån. Men precis när han skulle skrivas ut började han kräkas mörkbrun vätska och hans temperatur steg kraftigt. Han hade drabbats av en gastrointestinal blödning, och vätska från buken hade trängt in i hans lungor och orsakat aspirationspneumoni. Under tiden hade Pseudomonas-nivåerna i hans blodomlopp stigit igen. Även om han inte längre kunde tala stod det klart att han nu hade stor smärta. På eftermiddagen den 22 februari samlades hans familj runt hans säng, och hans hjärtpump stängdes av. Han dog några minuter senare.
När jag talade med Divina efter begravningen berättade hon att hon fortfarande trodde på löftet om fagterapi. ”Den hade bara inte haft en chans att fungera”, sade hon. ”Den stod mot ett så stort hinder, i ett kärl som var så komprometterat. Jag är bara evigt tacksam för att de ens gav det en chans.” Aslam var dock avskräckt. ”Det är den andra Pseudomonas biofilmsinfektion som jag har behandlat där resultatet har varit riktigt svårt”, sade hon. ”Vi försöker hjälpa alla, men vi behöver verkligen kliniska prövningar för att ta reda på varför det i vissa fall helt enkelt inte fungerar.” Forskare i IPATH-teamet hade börjat analysera prover från Del Fierro för att försöka förstå varför behandlingen misslyckades, men detta arbete ligger nu på is på grund av COVID-19.
Det fanns bättre nyheter från Baylor College of Medicine, där forskarna hade isolerat fager som var aktiva mot Joseph Bunevacz’ E. coli-infektion. När södra Kalifornien efter den sena vårens regn kom ut i ett bländande superblom, sms:ade Filomena mig ett foto av paret som omfamnade varandra på en bergssluttning som var täckt av vallmo. Det visade sig att utbrottet av coronavirus var på väg att bromsa allting, och det dröjde till senhösten innan hans behandling godkändes av FDA. Den här månaden bör Bunevacz äntligen kunna påbörja sin fagterapi. ”Det är ett vackert liv”, sa han när jag träffade honom. ”Och jag skulle vilja driva det lite längre.” ♦
En tidigare version av denna berättelse identifierade felaktigt den typ av mikroskop som först gjorde det möjligt att se fager och den institution som förberedde Napoleon Del Fierros fagerbehandling. Den missuppfattade också antalet patienter som behandlades av Saima Aslam med fagterapi.