Monurol

KLINISK FARMACOLOGI

Absorption

Fosfomycin tromethamin absorberas snabbt efter oral administrering och omvandlas till den fria syran, fosfomycin. Den absoluta orala biotillgängligheten under fastande förhållanden är 37 %. efter en engångsdos MONUROL på 3 gram var den genomsnittliga (± 1 SD) maximala serumkoncentrationen (Cmax) som uppnåddes 26,1 (± 9,1) mcg/mL inom 2 timmar. Den orala biotillgängligheten av fosfomycin reduceras till 30 % under utfodringsförhållanden. Efter en oral engångsdos på 3 gram MONUROL med en fettrik måltid var den genomsnittliga Cmax som uppnåddes 17,6 (± 4,4) mcg/mL inom 4 timmar.

Cimetidin påverkar inte farmakokinetiken för fosfomycin när det administreras tillsammans med MONUROL.Metoklopramid sänker serumkoncentrationerna och urinutsöndringen av fosfomycin när det administreras tillsammans med MONUROL. (Se Läkemedelsinteraktioner.)

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen (Vss) i stationärt tillstånd är 136,1 (±44,1) L efter oral administrering av MONUROL. Fosfomycin är inte bundet till plasmaproteiner.

Fosfomycin distribueras till njurarna, blåsväggen, prostatan och sädesblåsorna. Efter en dos på 50 mg/kgd fosfomycin till patienter som genomgår urologisk kirurgi för blåskarcinom var medelkoncentrationen av fosfomycin i urinblåsan, som togs på avstånd från den neoplastiska platsen, 18,0 mcg per gram vävnad 3 timmar efter dosering. Fosfomycin har visat sig passera placentabarriären hos djur och människa.

Utsöndring

Fosfomycin utsöndras oförändrat i både urin och feces. Efter oral administrering av MONUROL var den genomsnittliga totala kroppsclearance (CLTB) och den genomsnittliga renala clearance (CLR) avosfomycin 16,9 (± 3,5) L/h respektive 6,3 (± 1,7) L/h. Ungefär 38 % av en 3-grams dos MONUROL återvinns från urinen och 18 % återvinns från feces. Efter intravenös administrering var medel CLTB och medel CLR av fosfomycin 6,1 (± 1,0) L/h respektive 5,5 (± 1,2) L/h.

En medelkoncentration av fosfomycin i urinen på 706 (± 466) mcg/ml uppnåddes inom 2-4 timmar efter en oral engångsdos på 3 gm av MONUROL under fastande förhållanden. Den genomsnittliga urinkoncentrationen av fosfomycin var 10 mcg/mL i prover som samlades in 72-84 timmar efter en oral engångsdos MONUROL.

Efter en 3-grams dos MONUROL administrerad tillsammans med en fettrik måltid uppnåddes en genomsnittlig fosfomycinkoncentration i urinen på 537 (± 252) mcg/mL inom 6-8 timmar. Även om hastigheten för utsöndring av fosfomycin i urinen minskade under ätande förhållanden, var den kumulativa mängden fosfomycin som utsöndrades i urinen densamma, 1118 (±201) mg (ätande) jämfört med 1140 mg (± 238) (fastande). Vidare bibehölls urinkoncentrationer lika med eller större än 100 mcg/ml under samma tid, 26 timmar, vilket tyder på att MONUROL kan tas utan hänsyn till mat.

Efter oral administrering av MONUROL är den genomsnittliga halveringstiden för eliminering (t½) 5.7 (± 2,8) timmar.

Särskilda populationer

Geriatrisk

Baserat på begränsade uppgifter om 24-timmars läkemedelskoncentrationer i urinen har inga skillnader i urinutsöndring av fosfomycin observerats hos äldre personer. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre.

Kön

Det finns inga könsskillnader i farmakokinetiken för fosfomycin.

Renal insufficiens

I 5 anuriska patienter som genomgår hemodialys var t½ av fosfomycin under hemodialys 40 timmar. Hos patienter med varierande grad av njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance varierande från 54 mL/min till 7 mL/min) ökade t½ av fosfomycin från 11 timmar till 50 timmar. Procentandelen fosfomycin som återfanns iurin minskade från 32 % till 11 %, vilket tyder på att njurfunktionsnedsättning signifikant minskar utsöndringen av fosfomycin.

Mikrobiologi

Fosfomycin (den aktiva komponenten i fosfomycin tromethamin) har in vitro-aktivitet mot ett brett spektrum av grampositiva och gramnegativa aeroba mikroorganismer som är associerade med okomplicerade urinvägsinfektioner. Fosfomycin är bakteriedödande i urin vid terapeutiska doser. Fosfomycins bakteriedödande verkan beror på att det inaktiverar enzymet enolpyruvyltransferas och därmed irreversibelt blockerar kondensationen av uridindifosfat-N-acetylglukosamin med p-enolpyruvat, ett av de första stegen i syntesen av den bakteriella cellväggen. Det minskar också bakteriers vidhäftning till euroepitelceller.

Det finns i allmänhet ingen korsresistens mellan fosfomycin och andra klasser av antibakteriella medel, t.ex. beta-laktamer och aminoglykosider.

Fosfomycin har visat sig vara aktivt mot de flesta stammar av följande mikroorganismer, både in vitro och vid kliniska infektioner enligt beskrivningen i avsnitt INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING:

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus faecalis

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Escherichia coli

Följande in vitro-data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd.

Fosfomycin uppvisar in vitro minimala inhibitoriska koncentrationer (MIC) på 64 mcg/mL eller mindre mot de flesta (≥ 90 %) stammar av följande mikroorganismer; säkerheten och effektiviteten avosfomycin vid behandling av kliniska infektioner orsakade av dessa mikroorganismer har dock inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar:

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus faecium

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus faecium

Aeroba gram-Negativa mikroorganismer

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Känslighetstestning

Förtunningsteknik

Kvantitativa metoder används för att bestämma lägsta hämmande koncentrationer (MIC). Dessa MIC ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. Ett sådant standardiserat förfarande använder en standardiserad agarutspädningsmetod1 eller motsvarande med standardiserade inokulumkoncentrationer och standardiserade koncentrationer av fosfomycin tromethamin (i termer av fosfomycinbasinnehåll) pulver kompletterat med 25 mcg/mL glukos-6-fosfat. METODER MED BULJONGUTSPÄDNING BÖR INTE ANVÄNDAS FÖR ATT TESTA KÄNSLIGHET FÖR FOSFOMYCIN. De erhållna MIC-värdena skall tolkas enligt följande kriterier:

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Känslig (S)
128	Intermediär (I)
≥ 256	Resistent (R)

En rapport om ”mottaglig” indikerar att patogenen sannolikt kommer att hämmas av vanligtvis uppnåeliga koncentrationer av den antimikrobiella föreningen i urinen. En rapport med ”intermediär” indikerar att resultatet bör betraktas som tvetydigt, och om mikroorganismen inte är helt mottaglig för alternativa, kliniskt genomförbara läkemedel bör testet upprepas. Denna kategori utgör en buffertzon som förhindrar att små okontrollerade tekniska faktorer orsakar stora avvikelser i tolkningen. En rapport om ”resistent” indikerar att det är osannolikt att normalt uppnåbara koncentrationer av den antimikrobiella föreningen i urinen är hämmande och att annan behandling bör väljas.

Standardiserade förfaranden för känslighetstest kräver användning av laboratoriekontrollmikroorganismer. Standardfosfomycin tromethaminpulver ska ge följande MIC-värden för agardilutionstestning i media som innehåller 25 mcg/mL glukos-6-fosfat. .

Mikroorganism	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffusionstekniker

Kvantitativa metoder som kräver mätning av zonediametrar ger också reproducerbara uppskattningar av bakteriers känslighet för antimikrobiella medel. Ett sådant standardiserat förfarande2 kräver användning av standardiserade inokulumkoncentrationer. Vid detta förfarande används pappersbrickor impregnerade med 200 mcg fosfomycin och 50 mcg glukos-6-fosfat för att testa mikroorganismernas känslighet för fosfomycin.

Rapporter från laboratoriet med resultat av standardiserade känslighetstester med en enda skiva med skivor som innehåller 200 mcg fosfomycin och 50 mcg glukos-6-fosfat skall tolkas enligt följande kriterier:

Zondiameter (mm)	Tolkning
≥ 16	Känslig (S)
13-15	Intermediär (I)
≤ 12	Resistent (R)

Tolkningen bör göras på samma sätt som ovan när det gäller resultat med hjälp av utspädningsteknik. Tolkningen omfattarkorrelation mellan den diameter som erhålls i skivtestet och MIC förfosfomycin.

Som för standardiserade utspädningstekniker kräver diffusionsmetoderna användning av laboratoriekontrollmikroorganismer som används för att kontrollera de tekniska aspekterna av laboratorieförfarandena.För diffusionstekniken bör 200-mcg-fosfomycinskivan med 50-mcg-glukos-6-fosfat ge följande zondiametrar i laboratoriets kvalitetskontrollstammar:

Mikroorganism	Zondiameter (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Kliniska studier

In kontrollerade, dubbelblinda studier av akut cystit som utfördes i USA jämfördes en engångsdos avMONUROL med tre andra orala antibiotika (se tabell nedan). Studiepopulationen bestod av patienter med symtom och tecken på akutcystit av mindre än 4 dagars varaktighet, inga manifestationer av övre luftvägsinfektion (t.ex, flanksmärta, frossa, feber), ingen historia av återkommande urinvägsinfektioner (20 % av patienterna i de kliniska studierna hade en tidigare episod av akut cystit under det föregående året), inga kända strukturella abnormiteter, inga kliniska eller laboratorieindikationer på leverdysfunktion och inga kända eller misstänkta CNS-störningar, t.ex. epilepsi, eller andra faktorer som skulle kunna leda till kramper. I dessa studier uppnåddes följande kliniska framgång (upplösning av symtom) och mikrobiologisk eradikering.

REFERENSER

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution (Nationella kommittén för kliniska laboratoriestandarder, metoder för utspädning). Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.