Mikrobiologi

Svampinfektioner i nervsystemet, som kallas neuromykoser, är sällsynta hos friska individer. Neuromykoser kan dock vara förödande hos immunsupprimerade eller äldre patienter. Flera eukaryota parasiter kan också infektera nervsystemet hos mänskliga värdar. Även om dessa infektioner är relativt ovanliga kan de också vara livshotande hos personer med nedsatt immunförsvar. I det här avsnittet kommer vi först att diskutera neuromykoser, följt av parasitinfektioner i nervsystemet.

Kryptokocksmeningit

Cryptococcus neoformans är en svamppatogen som kan orsaka meningit. Denna jästsvamp är vanligt förekommande i jordar och är särskilt förknippad med duvspillning. Den har en tjock kapsel som fungerar som en viktig virulensfaktor och hämmar clearance genom fagocytos. De flesta fall av C. neoformans resulterar i subkliniska luftvägsinfektioner som hos friska individer i allmänhet försvinner spontant utan några långsiktiga konsekvenser (se Luftvägsmykoter). Hos patienter med nedsatt immunförsvar eller med andra underliggande sjukdomar kan infektionen utvecklas och orsaka meningit och granulombildning i hjärnvävnad. Antigener från kryptokocker kan också tjäna till att hämma cellmedierad immunitet och fördröjd typ av överkänslighet.

Figur 1. En bläcknegativ färgning av C. neoformans som visar de tjocka kapslarna runt de sfäriska jästcellerna. (kredit: modifiering av arbete av Centers for Disease Control and Prevention)

Cryptococcus kan lätt odlas i laboratoriet och identifieras baserat på dess omfattande kapsel (figur 1). C. neoformans odlas ofta från urinprov från patienter med spridda infektioner.

Långvarig behandling med svampdödande läkemedel krävs för att behandla kryptokockinfektioner. Kombinationsbehandling krävs med amfotericin B plus flucytosin i minst 10 veckor. Många svampdödande läkemedel har svårt att passera blod-hjärnbarriären och har starka biverkningar som kräver låga doser; dessa faktorer bidrar till den långa behandlingstiden. Patienter med aids är särskilt mottagliga för Cryptococcus-infektioner på grund av deras nedsatta immunförsvar. Aids-patienter med kryptokockos kan också behandlas med svampdödande läkemedel, men de får ofta återfall; livslånga doser av flukonazol kan vara nödvändiga för att förhindra återinfektion.

Amoebisk meningit

Figur 2. Frilevande amöba i mänsklig hjärnvävnad från en patient som lider av PAM. (kredit: modifiering av arbete av Centers for Disease Control and Prevention)

Primär amöbisk meningoencefalit (PAM) orsakas av Naegleria fowleri. Denna amöboflagellat finns vanligen fritt levande i jord och vatten. Den kan existera i en av tre former – en infektiös amöba trophozoitform, en rörlig flagellatform och en vilande cystform. PAM är en sällsynt sjukdom som har förknippats med unga och i övrigt friska individer. Individer smittas vanligtvis av amöba när de simmar i varma sötvattenkroppar som floder, sjöar och varma källor. Den patogena trophozoiten infekterar hjärnan genom att först ta sig in genom näsgångarna till bihålorna; den förflyttar sig sedan längs olfaktoriska nervfibrer för att tränga in i det submucosala nervplexus, invaderar den cribriformiska plattan och når subarachnoidalrummet. Subarachnoidalrummet är starkt vaskulariserat och är en spridningsväg för trophozoiter till andra delar av CNS, inklusive hjärnan (figur 2). Inflammation och förstörelse av grå substans leder till svår huvudvärk och feber. Inom några dagar uppstår förvirring och kramper som snabbt utvecklas till kramper, koma och död. Progressionen kan vara mycket snabb och sjukdomen diagnostiseras ofta inte förrän vid obduktion.

N. fowleri-infektioner kan bekräftas genom direkt observation av CSF; amöborna kan ofta ses röra sig när man betraktar en färsk våtmontering av CSF genom ett mikroskop. Flagellerade former kan ibland också hittas i CSF. Amöborna kan färgas med flera olika färgningar för identifiering, bland annat Giemsa-Wright eller en modifierad trichromfärgning. Detektion av antigener med indirekt immunofluorescens eller genetisk analys med PCR kan användas för att bekräfta en första diagnos. N. fowleri-infektioner är nästan alltid dödliga; endast 3 av 138 patienter med PAM i Förenta staterna har överlevt. Ett nytt experimentellt läkemedel, miltefosin, är lovande för behandling av dessa infektioner. Detta läkemedel är ett fosfotidylkolinderivat som tros hämma membranfunktionen hos N. fowleri, vilket utlöser apoptos och störning av lipidberoende cellsignalvägar. När det administreras tidigt i infektionen och i kombination med terapeutisk hypotermi (sänkning av kroppens kärntemperatur för att minska det cerebrala ödemet i samband med infektionen) har detta läkemedel använts framgångsrikt för att behandla primär amöbisk encefalit.

Granulomatös amöbisk encefalit

Acanthamoeba och Balamuthia-arter är fritt levande amöbor som finns i många sötvattenförekomster. Infektioner hos människor orsakade av dessa amöbor är sällsynta. De kan dock orsaka amöbisk keratit hos kontaktlinsbärare (se Protozo- och helminthinfektioner i ögonen), spridda infektioner hos immunsupprimerade patienter och granulomatös amöbisk encefalit (GAE) i allvarliga fall. Jämfört med PAM tenderar GAE att vara subakuta infektioner. Man tror att mikroben tar sig in genom antingen näsans bihålor eller genom sprickor i huden. Den sprids hematogent och kan invadera CNS. Där leder infektionerna till inflammation, bildning av lesioner och utveckling av typiska neurologiska symtom på encefalit (figur 3). GAE är nästan alltid dödlig.

GAE diagnostiseras ofta inte förrän sent i infektionen. Läsioner orsakade av infektionen kan upptäckas med hjälp av CT eller MRT. De levande amöborna kan direkt påvisas i CSF eller vävnadsbiopsier. Serologiska tester finns tillgängliga men är i allmänhet inte nödvändiga för att ställa en korrekt diagnos, eftersom förekomsten av organismen i CSF är definitiv. Vissa svampdödande läkemedel, som flukonazol, har använts för att behandla acanthamoebala infektioner. Dessutom har en kombination av miltefosin och vorikonazol (en hämmare av ergosterolbiosyntes) nyligen använts för att framgångsrikt behandla GAE. Även med behandling är dock dödligheten för patienter med dessa infektioner hög.

Figur 3. (a) Hjärnvävnad från en patient som dog av granulomatös amöbisk encefalit (GAE) orsakad av Balamuthia mandrillaris. (b) En närbild av nekrosen i mitten av hjärnsnittet. (kredit a, b: ändringar av arbete av Centers for Disease Control and Prevention)

Human afrikansk trypanosomiasis

Human afrikansk trypanosomiasis (även känd som afrikansk sömnsjuka) är en allvarlig sjukdom som är endemisk i två olika regioner i Afrika söder om Sahara. Den orsakas av den insektsburna hemoflagellaten Trypanosoma brucei. Underarten Trypanosoma brucei rhodesiense orsakar östafrikansk trypanosomiasis (EAT) och en annan underart, Trypanosoma brucei gambiense, orsakar västafrikansk trypanosomiasis (WAT). För närvarande rapporteras några hundra fall av EAT varje år. WAT rapporteras oftare och tenderar att vara en mer kronisk sjukdom. Omkring 7 000 till 10 000 nya fall av WAT identifieras varje år.

Figur 4. Trypanosoma brucei, det orsakande agenset för afrikansk sömnsjuka, i ett blodutstryk från en människa. (kredit: modifiering av arbete av Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei överförs huvudsakligen till människor genom bett från tsetseflugan (Glossina spp.). Strax efter bettet av en tsetsefluga bildas en chancre på infektionsstället. Flagellaterna sprider sig sedan och rör sig in i cirkulationssystemet (figur 4). Dessa systemiska infektioner resulterar i en böljande feber, under vilken symtomen kvarstår i två eller tre dagar med en veckas uppehåll mellan anfallen. När sjukdomen går in i sin slutfas flyttar patogenerna från lymfkärlen till CNS. Neurologiska symtom är bl.a. sömnighet under dagen, sömnlöshet och mental försämring. Vid EAT löper sjukdomen ut under ett spann av veckor till månader. WAT däremot uppträder ofta över ett spann av månader till år.

Och även om ett starkt immunsvar monteras mot trypanosomen är det inte tillräckligt för att eliminera patogenen. Genom antigenisk variation kan Trypanosoma ändra sina ytproteiner till över 100 serologiska typer. Denna variation leder till den böljande formen av den initiala sjukdomen. Den initiala septikemi som orsakas av infektionen leder till hög feber. När immunsystemet reagerar på infektionen minskar antalet organismer och de kliniska symptomen avtar. En subpopulation av patogenen ändrar dock sedan sina ytpälsantigen genom antigena variationer och undviker immunförsvaret. Dessa flagellater förökar sig snabbt och orsakar en ny sjukdomsattack. Om de inte behandlas är dessa infektioner vanligtvis dödliga.

Kliniska symtom kan användas för att känna igen de tidiga tecknen på afrikansk trypanosomiasis. Dessa inkluderar bildandet av en chancre på infektionsstället och Winterbottom’s tecken. Winterbottom’s tecken avser utvidgningen av lymfkörtlar i nacken – ofta ett tecken på infektioner i hjärnan. Trypanosoma kan observeras direkt i färgade prover, inklusive blod, lymfa, CSF och hudbiopsier av chancrar från patienter. Antikroppar mot parasiten finns hos de flesta patienter med akut eller kronisk sjukdom. Serologiska tester används dock i allmänhet inte för diagnostik, eftersom den mikroskopiska påvisningen av parasiten är tillräcklig. En tidig diagnos är viktig för behandlingen. Innan nervsystemet är involverat kan läkemedel som pentamidin (en hämmare av kärnmetabolismen) och suramin (mekanism oklar) användas. Dessa läkemedel har färre biverkningar än de läkemedel som behövs för att behandla det andra stadiet av sjukdomen. När sömnsjukefasen väl har inletts kan hårdare läkemedel som melarsoprol (ett arsenikderivat) och eflornitin vara effektiva. Efter framgångsrik behandling måste patienterna fortfarande genomgå uppföljningsundersökningar av sin CSF i två år för att upptäcka eventuella återfall i sjukdomen. Det mest effektiva sättet att förebygga dessa sjukdomar är att kontrollera insektsvektspopulationerna.

Neurotoxoplasmos

Toxoplasma gondii är en allestädes närvarande intracellulär parasit som kan orsaka neonatalinfektioner. Katter är den definitiva värden, och människor kan smittas efter att ha ätit infekterat kött eller, vilket är vanligare, genom att få i sig oocystor som utsöndras i katters avföring (se Parasitinfektioner i cirkulations- och lymfatiska system). T. gondii kommer in i cirkulationssystemet genom att passera mellan blodkärlens endotelceller. De flesta fall av toxoplasmos är symtomfria. Hos immunsupprimerade patienter är dock neurotoxoplasmos som orsakas av T. gondii-infektioner en av de vanligaste orsakerna till hjärnabscesser. Organismen kan passera blod-hjärnbarriären genom att infektera endotelcellerna i kapillärerna i hjärnan. Parasiten förökar sig i dessa celler, ett steg som tycks vara nödvändigt för att ta sig in i hjärnan, och får sedan endotelcellen att lysera och släpper ut avkomman i hjärnvävnaden. Denna mekanism är helt annorlunda än den metod som den använder för att komma in i blodomloppet i första hand.

Hjärnans lesioner i samband med neurotoxoplasmos kan upptäckas radiografiskt med hjälp av MRT- eller CAT-scanning (figur 5). Diagnosen kan bekräftas genom direkt observation av organismen i CSF. RT-PCR-analyser kan också användas för att upptäcka T. gondii genom genetiska markörer.

Figur 5. Denna Toxoplasma gondii-cyste, som observerats i hjärnvävnad från mus, innehåller tusentals inaktiva parasiter. (kredit: modifiering av arbete av USDA)

Behandling av neurotoxoplasmos som orsakas av T. gondii-infektioner kräver sex veckors multidrogbehandling med pyrimetamin, sulfadiazin och folinsyra. Långsiktiga underhållsdoser krävs ofta för att förhindra återfall.

Neurocysticercos

Cysticercos är en parasitinfektion som orsakas av larvformen av fläskbandmasken Taenia solium. När larverna invaderar hjärnan och ryggmärgen kallas tillståndet neurocysticercos. Detta tillstånd drabbar miljontals människor världen över och är den främsta orsaken till epilepsi hos vuxna i utvecklingsländerna.

Livscykeln hos T. solium diskuteras i Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. Efter intag kläcks äggen i tarmen och bildar larver som kallas cysticerci. Vuxna bandmaskar bildas i tunntarmen och producerar ägg som utsöndras i avföringen. Dessa ägg kan smitta andra individer genom fekal kontaminering av mat eller andra ytor. Ägg kan också kläckas i den ursprungliga patientens tarm och leda till en pågående autoinfektion. Cystercerkerna, kan migrera till blodet och invadera många vävnader i kroppen, inklusive CNS.

Neurocysticercos diagnostiseras vanligen genom icke-invasiva tekniker. Epidemiologisk information kan användas som en första screening; cysticercos är endemisk i Central- och Sydamerika, Afrika och Asien. Radiologisk avbildning (MRT och datortomografi) är den primära metod som används för att diagnostisera neurocysticercos; avbildningen kan användas för att upptäcka de en till två centimeter stora cystor som bildas runt parasiterna (figur 6). Förhöjda nivåer av eosinofiler i blodet kan också tyda på en parasitinfektion. EIA och ELISA används också för att upptäcka antigener som är associerade med patogenen.

Figur 6. Hjärn-CT-scanning av sagittala (vänster) och axiella (höger) sektioner av en hjärna med neurocysticercos. Många cystor är synliga i båda bilderna, vilket indikeras av pilarna. (kredit: modifiering av arbete av Segamwenge IL, Kioko NP)

Behandlingen av neurocysticercos beror på lokalisering, antal, storlek och stadium av de cysticerci som finns. Antihelminthisk kemoterapi omfattar albendazol och praziquantel. Eftersom dessa läkemedel dödar livskraftiga cystor kan de akut öka symtomen genom att framkalla en inflammatorisk reaktion som orsakas av frisättning av Taenia cysticerci-antigen, eftersom cystorna förstörs av läkemedlen. För att lindra denna reaktion kan kortikosteroider som passerar blod-hjärnbarriären (t.ex. dexametason) användas för att mildra dessa effekter. Kirurgiskt ingrepp kan krävas för att avlägsna intraventrikulära cystor.

Larvformerna av en bandmask kallas __________.

__________ tecken visas som svullna lymfkörtlar på baksidan av halsen vid tidig afrikansk trypanosomiasis.

__________ afrikansk trypanosomiasis orsakar en kronisk form av sömnsjuka.

Den definitiva värden för Toxoplasma gondii är __________.

Trypanosomer kan kringgå immunförsvaret genom __________ variation.

Tänk efter

1. Varför kräver infektioner i nervsystemet orsakade av svampar så långa behandlingstider?
2. Beskriv kortfattat hur människor infekteras av Naegleria fowleri.
3. Beskriv kortfattat hur människor kan utveckla neurocysticercos.
4. Svamps meningoencefalit är ofta den yttersta dödsorsaken för aidspatienter. Vilka faktorer gör dessa infektioner mer problematiska än infektioner av bakteriellt ursprung?
5. Genomför östafrikansk trypanosomiasis med västafrikansk trypanosomiasis.
6. Den visade grafen följer kroppstemperaturen hos en patient som är infekterad med Trypanosoma brucei. Hur skulle du beskriva detta mönster och varför uppstår det?

(kredit: modifiering av arbete av Wellcome Images)