Publicerat: April 2004
Leflunomide: Serious Multi-System Adverse Effects
Prescriber Update 25(1): 2-3
April 2004
Medsafe Editorial Team
Leflunomide är ett effektivt sjukdomsmodifierande medel för reumatoid artrit. Dess användning har varit förknippad med betydande och allvarliga biverkningar som involverar hematologiska, hepatiska, immunologiska, dermatologiska och respiratoriska system. Leflunomids långa halveringstid kan fördröja upplösningen av vissa av dessa reaktioner. Regelbunden övervakning och patientutbildning om tidiga varningssignaler kan dock minska morbiditeten.
Leflunomid indicerat för reumatoid artrit
Disease-modifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) används i allt större utsträckning tidigt i förloppet av aktiv reumatisk sjukdom.1 Leflunomid (Arava®) är ett relativt nytt immunmodulerande DMARD som är indicerat för behandling av reumatoid artrit (RA). Det är ett pro-drug som aktiveras genom metabolism i tarmväggen och levern och utsöndras genom njur- och gallsystem.2 Den aktiva metaboliten har en lång halveringstid (1-4 veckor2), vilket kan bidra till biverkningar som kvarstår, förvärras eller till och med uppträder efter det att leflunomid har avbrutits.3,4
Internationella rapporter om biverkningar omfattar allvarliga händelser
Den globala exponeringen för leflunomid uppskattas till dags dato till 662 302 patientår.5 Även om leflunomid har visat sig ha effekt hos vissa grupper av patienter med aktiv RA omfattar internationell erfarenhet efter marknadsintroduktion rapporter om allvarliga biverkningar hos patienter som behandlats med leflunomid. Även om förväxlingsfaktorer som samtidig användning av kända hepatotoxiska eller hematotoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) förekommer i många av de rapporterade fallen, kan ett orsakssamband med leflunomid inte uteslutas.3,4,6-8 Internationella biverkningsrapporter som är förknippade med leflunomid omfattar följande:
- Biverkningar på levern, inklusive 15 fall av leversvikt (nio med dödlig utgång).
- Hematologiska biverkningar som sträcker sig från neutropeni, trombocytopeni och trombocytos till allvarlig pancytopeni.
- Dermatologiska biverkningar inklusive Stevens-Johnsons syndrom, bullösa eruptioner och hudnekros.
- Respiratoriska biverkningar såsom interstitiell pneumonit och lunginfiltration.
- Försämringar av immunförsvaret inklusive rapporter om allvarliga infektioner som sepsis.
Nyazeeländsk erfarenhet av leflunomid är jämförbar
Det antas att mellan 500 och 1500 patienter i Nya Zeeland har ordinerats leflunomid, fram till slutet av 2003.5 De biverkningar som rapporterats i Nya Zeeland för detta läkemedel liknar de som setts internationellt. Exempel på de allvarligare lokala fallen är:
- Höjda leverenzymer tillsammans med neutropeni, trombocytopeni och diarré.
- Sepsis som ledde till multiorgansvikt och död; samtidiga läkemedel var metotrexat, ketoprofen och triamcinolon.
- Hypersensitivitetspneumonit, vilket resulterade i livshotande andningssvårigheter. Patienten tog leflunomid och metotrexat men fick inget återfall när metotrexat återinfördes.
- Multipla bullösa eruptioner som uppstod inom tre veckor efter att leflunomid påbörjats och som försvann vid utsättning.
Medvetenhet och övervakning minskar effekten av biverkningar
Erfarenheterna efter marknadsintroduktionen av leflunomid uppskattar frekvensen av allvarliga lever-, dermatologiska, respiratoriska, hematologiska och infektionsreaktioner till mindre än 1 på 10 000 (dvs. mycket sällsynt). Vissa bloddyskrasier har dock rapporterats förekomma med en frekvens på mellan 1 på 1 000 och 1 på 10 000 (dvs. sällsynta).2 Trots leflunomids allvarliga biverkningsprofil är det en effektiv DMARD. Som med alla läkemedel kräver användningen av leflunomid en bedömning av dess risker och fördelar för varje enskild patient. Förskrivare bör vara medvetna om att samtidig användning av andra immunmodulerande medel kan ha en additiv effekt, inte bara när det gäller att förbättra symtomen vid akut RA utan också när det gäller biverkningarnas frekvens och svårighetsgrad.
För att minimera risken för allvarliga biverkningar i blodet och i levern bör alla patienter som tar leflunomid få sin hematologiska och leverfunktion övervakad. När ett utgångsvärde före behandling har fastställts, ska övervakningen ske månadsvis under de första sex månaderna, därefter var 6-8:e vecka. Fortsatt månatlig övervakning rekommenderas om metotrexat används samtidigt.2 Förskrivare rekommenderas att hänvisa till det nyligen uppdateradeArava-databladet2 för omfattande övervakningsrekommendationer.
Patienterna bör informeras om tidiga varningssignaler för möjliga biverkningar och uppmanas att kontakta sin allmänläkare så snart som möjligt om de upplever något av följande: lätt blåmärken, trötthet, blekhet, hudlesioner eller hudutslag, andnöd, eller ökad frekvens/känslighet för infektioner. Om allvarliga reaktioner inträffar kan den långa halveringstiden för leflunomids aktiva metabolit göra det nödvändigt att tvätta ut med ett medel som kolestyramin.2
Leflunomid har nyligen lagts till i listan över biverkningar av aktuellt intresse…. Detta innebär att förskrivare uppmanas att rapportera alla leflunomid-associerade biverkningar till Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) i Dunedin.
Kompletterande intressen (författare): inga deklarerade.
- Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
- Aventis Pharmaceuticals. Datablad för Arava tabletter. 21 september 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
- Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava): hematologiska, hepatiska och respiratoriska reaktioner. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
- Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – serious hepatic, blood, skin and respiratory reactions.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
- Baserat på uppgifter som tillhandahållits av Aventis Pharma Pty Limited (sponsor av Arava®), Australien i april 2004.
- Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
- Europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 25 oktober 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
- European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. London (UK): 12 mars 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf
.