Typen och svårighetsgraden av biverkningarna av högdoskemoterapi och allogen stamcellstransplantation påverkas av graden av HLA-matchning mellan donator och mottagare, patientens tillstånd och ålder, den specifika högdoskemoterapin samt graden av undertryckande av immunsystemet. Säkerheten vid allogen transplantation har förbättrats avsevärt tack vare framsteg inom den stödjande vården för att hantera de många potentiella biverkningarna. Även om höga doser av kemoterapi och strålbehandling potentiellt kan påverka alla kroppens normala celler eller organ, är de vanligaste biverkningarna väl beskrivna och omfattar följande:
Högdos kemoterapi förstör direkt benmärgens förmåga att producera vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. Patienterna upplever biverkningar av lågt antal vita blodkroppar (neutropeni), röda blodkroppar (anemi) och trombocyter (trombocytopeni). Patienterna behöver vanligtvis blod- och blodplättstransfusioner för att behandla anemi och trombocytopeni tills det nya transplantatet börjar producera blodceller. Varaktigheten av benmärgssuppressionen kan förkortas genom att infundera ett optimalt antal stamceller och tillväxtfaktorer som påskyndar återhämtningen av blodcellsproduktionen.
Under de 2-3 veckor som det tar för den nya benmärgen att växa och producera vita blodkroppar är patienterna mottagliga för infektioner och kräver administrering av antibiotika för att förhindra bakterie- och svampinfektioner. Bakterieinfektioner är de vanligaste under denna inledande period av neutropeni. Stamceller som tas från perifert blod tenderar att engrafta snabbare än benmärg och kan minska infektionsrisken genom att förkorta perioden av neutropeni. Tillväxtfaktorn Neupogen® ökar också hastigheten för återhämtning av vita blodkroppar och har godkänts av Food and Drug Administration för användning vid allogen stamcellstransplantation.
Immunsystemet tar ännu längre tid på sig att återhämta sig än produktionen av vita blodkroppar, med en resulterande mottaglighet för vissa bakterie-, svamp- och virusinfektioner i veckor till månader. Patienterna måste ofta ta antibiotika för att förhindra att infektioner uppstår i veckor till månader efter den första återhämtningen efter en allogen stamcellstransplantation. Profylaktisk antibiotikaadministrering kan förhindra Pneumocystis carinii-pneumoni och vissa bakterie- och svampinfektioner. Profylaktisk antibiotika kan också minska förekomsten av herpes zoster-infektion, som ofta förekommer efter högdos kemoterapi och allogen stamcellstransplantation.
Mukosit är en inflammation i slemhinnan i munnen eller mag-tarmkanalen (GI). Detta tillstånd kallas också vanligen för munsår. Mucositis är en av de vanligaste biverkningarna av den intensiva behandlingen som föregår stamcellstransplantationen. Majoriteten av de patienter som behandlas med en stamcellstransplantation kommer att utveckla mukosit. Faktum är att patienter som genomgår stamcellstransplantation har klagat på att mukosit är den enskilt mest försvagande biverkningen av behandlingen.
Kemoterapi och strålbehandling är effektiva när det gäller att döda celler som delar sig snabbt, vilket är ett kännetecken för vissa cancerformer. Tyvärr är många normala celler i kroppen också snabbt delande och kan också drabbas av skador från kemoterapi. Hela mag- och tarmkanalen, inklusive munnen och halsen, består av celler som delar sig snabbt. Av denna anledning är mag- och tarmkanalen särskilt känslig för skador av kemoterapi och strålbehandling, vilket resulterar i mukosit.
Intill nyligen omfattade de enda tillvägagångssätten för att hantera oral mukosit god munvård; munvatten; kryoterapi (suga på isbitar) för att minimera skadorna från kemoterapiläkemedel; Salagen®, ett läkemedel som stimulerar salivflödet; och andra undersökande behandlingar.
En lovande ny metod för att förebygga och behandla munsår är användningen av tillväxtfaktorer. Tillväxtfaktorer är naturliga ämnen som produceras av kroppen för att stimulera celltillväxt. Kroppen producerar många olika typer av tillväxtfaktorer. Kepivance™ (palifermin) är en typ av tillväxtfaktor som tillverkas genom laboratorieprocesser för att efterlikna den naturliga förening som tillverkas i kroppen. Kepivance™ har egenskaper som stimulerar cellerna som bekläder munnen och mag-tarmkanalen (så kallade epitelceller) att växa och utvecklas, vilket kan bidra till att minska mukosit.
Kepivance™ är det första FDA-godkända läkemedlet för förebyggande och behandling av oral mukosit. I kliniska prövningar har Kepivance™ visat förmåga att skydda epitelcellerna från skadliga effekter av strålning, och kemoterapi hos patienter som genomgår autolog stamcellstransplantation ,,, och utvärderas ytterligare för att avgöra om det kan gynna patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation.
Högdos kemoterapi kan resultera i skador på levern, vilket kan vara allvarligt och även dödligt. Denna komplikation är ökad hos patienter som har fått mycket tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling, en historia av leverskada eller hepatit. Veno-occlusiv sjukdom i levern uppträder vanligtvis under de första två veckorna efter högdosbehandling med kemoterapi. Patienterna upplever vanligtvis symtom på fyllighet eller svullnad i buken, ömhet i levern och viktökning på grund av vätskeretention. Utveckling av strategier för att förebygga eller behandla veno-ocklusiv sjukdom är ett aktivt område för klinisk forskning.
Högdos kemoterapi kan orsaka skador direkt på cellerna i lungorna. Detta kan vara vanligare hos patienter som behandlas med vissa typer av kemoterapi och/eller strålbehandling som ges före transplantationen. Denna transplantationskomplikation kan inträffa när som helst från några dagar efter högdos kemoterapi till flera månader efter behandlingen. Detta inträffar ofta efter att patienten har återvänt hem från ett transplantationscentrum och ses av en lokal onkolog.
Patienterna upplever vanligtvis en torr icke-produktiv hosta eller andnöd. Både patienter och deras läkare misstolkar ofta dessa tidiga symtom. Patienter som upplever andnöd eller ny hosta efter en allogen transplantation bör omedelbart uppmärksamma sin läkare på detta eftersom det kan vara en allvarlig och till och med dödlig komplikation.
Graft-versus-host-sjukdom är en vanlig komplikation vid allogen stamcellstransplantation. Lymfocyter som finns i donerad märg eller blodstamceller orsakar en reaktion som kallas graft-versus-host disease. Vid denna reaktion angriper lymfocyter från donatorn celler i mottagarens kropp, särskilt i huden, mag-tarmkanalen och levern. De vanligaste symptomen på akut graft-versus-host-sjukdom är hudutslag, gulsot, leversjukdom och diarré. Graft-versus-host-sjukdom ökar också patientens känslighet för infektioner. Graft-versus-host-sjukdom kan utvecklas inom några dagar eller så länge som 3 år efter transplantationen. I allmänhet kallas graft-versus-host-sjukdom som utvecklas inom 3 månader efter transplantationen för akut graft-versus-host-sjukdom, medan graft-versus-host-sjukdom som utvecklas senare kallas för kronisk graft-versus-host-sjukdom.
För att förebygga eller lindra graft-versus-host-sjukdom används avlägsnande av T-lymfocyter från stamcellssamlingen och immunsuppressiva läkemedel som metotrexat, ciklosporin, prednison och andra nya medel som administreras efter infusion av benmärg eller blodstamceller för att förebygga eller lindra graft-versus-host-sjukdom. Graft-versus-host-sjukdom kan också ha en effekt mot cancer eftersom donatorlymfocyter kan döda både cancerceller och normala celler. När donatorlymfocyter dödar cancerceller kallar läkarna detta för en graft-versus-cancer-effekt. Det pågår studier där man försöker kontrollera denna ”graft-versus-cancer”-reaktion i terapeutiskt syfte.
Graftfel inträffar när benmärgsfunktionen inte återkommer. Transplantatet kan misslyckas med att växa eller stötas bort av patienten vilket resulterar i benmärgssvikt med avsaknad av produktion av röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter. Detta resulterar i infektion, anemi och blödning. Otillräckligt undertryckande av immunförsvaret är den främsta orsaken till avstötning av transplantat. Transplantatsvikt kan också uppstå hos patienter med omfattande benmärgsfibros före transplantationen, en virussjukdom eller vid användning av vissa läkemedel (t.ex. metotrexat). Hos leukemipatienter är transplantationssvikt ofta förknippat med återfall i cancer; de leukemiska cellerna kan hämma tillväxten av de transplanterade cellerna. I vissa fall är orsakerna till att transplantatet misslyckas inte kända.
Det finns flera långsiktiga eller sena biverkningar som beror på den kemoterapi och strålbehandling som används vid allogen stamcellstransplantation. Frekvensen och svårighetsgraden av dessa problem beror på den strålning eller kemoterapi som användes för att behandla patienten. Det är viktigt att de läkare som ger dig vård förklarar de specifika långtidsbiverkningar som kan uppstå för den aktuella behandlingen som de föreslår. Några exempel på komplikationer som du bör känna till är följande:
Katarakt: Katarakt förekommer hos den överväldigande majoriteten av de patienter som får total kroppsbestrålning i sin behandlingsregim. Hos patienter som får kemoterapi utan total kroppsbestrålning är grå starr mycket mindre vanligt. Katarakt börjar vanligen uppkomma 18-24 månader efter behandlingen. Patienter som har fått stora doser steroider kommer att ha en ökad frekvens och tidigare debut av grå starr. Patienterna rekommenderas att årligen få en utvärdering av ögonen med spaltlampa och tidig korrigering med konstgjorda linser.
Infertilitet: Den överväldigande majoriteten av kvinnor som får total kroppsbestrålning kommer att vara sterila. Vissa prepubertala och tonåriga kvinnor återfår dock ägglossning och menstruation. Hos patienter som får enbart kemoterapi som förberedande behandling är förekomsten av sterilitet mer varierande och mer åldersrelaterad, dvs. ju äldre kvinnan är vid behandlingstillfället desto mer sannolikt är det att kemoterapi kommer att ge anovulation. Detta är viktiga överväganden på grund av behovet av hormonsubstitution. Alla kvinnor bör ha frekvent gynekologisk uppföljning.
Den överväldigande majoriteten av män som får total kroppsbestrålning kommer att bli sterila. Steriliteten är mycket mer varierande efter enbart kemoterapibehandlingar. Män bör låta göra spermieräkningar för att avgöra om det finns spermier eller inte och bör undersökas över tid, eftersom återhämtning kan ske.
Nya cancerformer: Behandling med kemoterapi och strålbehandling är känd för att öka risken för att utveckla en ny cancer. Dessa kallas ”sekundära cancerformer” och kan uppstå som en sen komplikation av högdos kemoterapi. Patienter som behandlas med högdos kemoterapi och allogen stamcellstransplantation verkar ha en ökad risk för att utveckla en sekundär cancer. I en rapport som utvärderade nästan 20 000 patienter som behandlades med allogen stamcellstransplantation utvecklade 80 patienter en ny cancer. Detta motsvarar en cirka 2,5 % högre risk jämfört med normala individer
Ju längre patienterna överlevde efter högdos kemoterapi och allogen stamcellstransplantation, desto större är risken för att utveckla en sekundär cancer. Patienter som behandlas med total kroppsbestrålning verkar ha större risk att utveckla ny cancer än de som behandlas med lägre stråldoser eller högdos kemoterapi. Högdos kemoterapi och allogen stamcellstransplantation används allt oftare för att behandla vissa cancerformer eftersom det förbättrar botningsgraden. Patienterna bör vara medvetna om risken för sekundär cancer efter behandling med högdos kemoterapi och diskutera fördelarna och riskerna med högdos kemoterapi med sin primära cancerläkare.
1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, et al. Patientrapporter om komplikationer vid benmärgstransplantation. Support Care Cancer. 2000;8:33-39.
2. Spielberger R, Emmanouilides C, Stiff P. Use of recombinant human keratinocyte growth factor (rHuKGF) can reduce severe oral mucositis in patients (pts) with hematologic malignancies undergoing autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (auto-PBPCT) after radiation-based conditioning – results of a phase 3 trial. Proceedings of the 39th meeting of the American Society of Oncology 2003;22: Abstract #3642.
3. Emmanouilides C, Spielberger R, Stiff P, Rong A, et al. Palifermin Treatment of Mucositis in Transplant Patients Reduces Health Resource Use: Fas 3-resultat. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):251a, Abstract #883.
4. Syrjala KL, Hays RD, Kallich JD, Farivar SS, et al. Impact of Oral Mucositis and Its Sequelae on Quality of Life. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):751a, Abstract #2771.
5. Stiff P, Bensinger W, Emmanouilides C, Gentil T, et al. Behandling av mukosit med Palifermin förbättrar patientens funktion och resulterar i en kliniskt betydelsefull minskning av smärta i mun och hals (MTS): Fas 3-resultat. Proc Am Soc Hem. Blood 2003;102(11):194a, Abstract #676.