Diskussion
Detta fall beskriver en negativ läkemedelsinteraktion mellan paracetamol och warfarin som resulterade i en potentiellt livshotande blödning hos en patient som behövde antikoagulation på grund av en mekanisk ventil. Warfarin är ett läkemedel som kräver noggrann övervakning och titrering, eftersom dess effekter är föremål för individuella genetiska faktorer, fysiologiska och åldersrelaterade förändringar samt farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner med livsmedel och läkemedel.1 Även om paracetamol kan interagera med warfarin är det vanligt att dessa 2 läkemedel samförskrivs.2-4 Det rekommenderas i allmänhet att patienter som tar warfarin undviker icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på grund av den ökade blödningsrisken, vilket gör att paracetamol är det enda analgetiska eller febernedsättande alternativet.1 I en amerikansk retrospektiv kohortstudie som omfattade 134 833 patienter som tar warfarin fann man att 18,5 % av dessa patienter också fick paracetamol utskrivet, även om den faktiska procentandelen troligen är högre med tanke på att denna studie inte inkluderade paracetamol som erhållits i receptfria läkemedel.5 En fall-kontrollstudie som omfattade 93 patienter föreslog att paracetamol var en betydande riskfaktor för överdriven antikoagulation med warfarin, med en så hög som 10 gånger ökad risk för att få ett INR högre än 6,0.6 En systematisk genomgång och metaanalys av 7 randomiserade kontrollerade studier (RCT) där man tittade på medelskillnader i den maximala INR-förändringen när man jämförde paracetamol (1.3-4 g/d) med placebo hos patienter som tog vitamin K-antagonister fann man att paracetamol orsakade en dosberoende ökning av INR på 0,17 per gram per dag, med en genomsnittlig INR-ökning på 0,62.2 Varaktigheten av samtidig användning av warfarin och paracetamol varierade från 10 dagar till 6 veckor.2 Det är viktigt att notera att man i prövningarna drog tillbaka patienter av säkerhetsskäl om deras INR avvek för mycket från målet (t.ex. > 3,3 eller 3,5), vilket innebär att man underskattar allvaret i INR-ökningen om användningen av paracetamol hade fortsatt.2
Acetamol påverkar inte warfarinmetabolismen eller clearance, utan leder snarare till en farmakodynamisk interaktion där de kombinerade effekterna synergistiskt påverkar koagulationen och höjer INR (figur 1). Mekanismen beror på de oxidativa effekterna av acetaminofenmetaboliten N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI) på flera steg i K-vitamincykeln.3,4 NAPQI, den reaktiva intermediär som är ansvarig för leverskador vid acetaminofen-toxicitet, metaboliseras från acetaminofen av cytokrom P450 (CYP)-isoformen 2E1. NAPQI avgiftas normalt av glutation till cystein- och merkaptursyrakonjugat.7 NAPQI kan ackumuleras av en mängd olika anledningar, inklusive uttömning av glutation, överskott av paracetaminofen eller induktion av CYP2E1 (t.ex, sekundärt till kronisk alkoholanvändning eller på grund av CYP450-inducerare som rifampicin eller fenytoin).8 NAPQI stör vitamin K-cykeln genom att hämma vitamin K-beroende karboxylas och vitamin K-epoxidreduktas via oxidation av sulfhydrylgrupper respektive cysteingrupper och oxiderar vitamin K-hydrokinon (den reducerade formen av vitamin K) och minskar på så sätt det tillgängliga substratet för vitamin K-beroende karboxylas. Dessa kombinerade effekter av NAPQI och warfarin orsakar en mer uttalad utarmning av aktiverade vitamin K-beroende koagulationsfaktorer, vilket resulterar i ett förhöjt INR och risk för blödning.1,3,4 Individuella genetiska variationer i aktiviteten hos alla dessa enzymer utmanar förutsägbarheten av svaret på warfarin och känsligheten för interaktioner.1